2020: Predictive Pattern Classification Can Distinguish Gender Identity Subtypes from Behavior and Brain Imaging
Abstract
The exact neurobiological underpinnings of gender identity (i.e., the subjective perception of oneself belonging to a certain gender) still remain unknown. Combining both resting-state functional connectivity and behavioral data, we examined gender identity in cisgender and transgender persons using a data-driven machine learning strategy. Intrinsic functional connectivity and questionnaire data were obtained from cisgender (men/women) and transgender (trans men/trans women) individuals. Machine learning algorithms reliably detected gender identity with high prediction accuracy in each of the four groups based on connectivity signatures alone. The four normative gender groups were classified with accuracies ranging from 48% to 62% (exceeding chance level at 25%). These connectivity-based classification accuracies exceeded those obtained from a widely established behavioral instrument for gender identity. Using canonical correlation analyses, functional brain measurements and questionnaire data were then integrated to delineate nine canonical vectors (i.e., brain-gender axes), providing a multilevel window into the conventional sex dichotomy. Our dimensional gender perspective captures four distinguishable brain phenotypes for gender identity, advocating a biologically grounded reconceptualization of gender dimorphism. We hope to pave the way towards objective, data-driven diagnostic markers for gender identity and transgender, taking into account neurobiological and behavioral differences in an integrative modeling approach.
Introduction
Although visible anatomy and gender identity are identical in most individuals, there are exceptions. Throughout the manuscript, we will use the term “biological sex” to describe the sex assigned to each human being at birth, based on the anatomy of the reproductive system. The term “gender identity” will be used to describe the subjective perception of oneself belonging to a certain gender, which can be male, female, neither, or a combination of both. Different terms have been used to describe persons whose gender identity does not align with their biological sex. Of all these terms, “transgender” has become the preferred term, whereas “cisgender” refers to persons whose biological sex aligns with their gender identity. Transgender individuals can be either trans men (Tm), describing individuals born with the biological sex of a woman but identify as men, or trans women (Tw), describing individuals with female gender identity but male biological sex. An additional term, which has been used in several classification systems but is now being discarded, is “gender dysphoria”. This mental health diagnosis entails severe discomfort arising from the discrepancy between gender identity and biological sex (American Psychiatric Association 2013). Importantly, being transgender does not equate with a mental health condition and not all transgender persons suffer from gender dysphoria (Safer and Tangpricha 2019). To reduce stigma and facilitate access to relevant health care needs for transgender persons, the plan for the ICD-11 is to add gender incongruence to the sexual health section and remove gender dysphoria entirely (Reed et al. 2016). In accordance with this fundamental change in terminology, we will also avoid the term gender dysphoria and use the term gender incongruence throughout the manuscript.
According to a recent estimate, more than 1.45 million transgender individuals, representing at least 0.6% of the overall population, live in the USA alone (Flores et al. 2016). Prevalence rates, however, might have been severely underestimated (Mędraś and Jóźków 2010). Most likely, these numbers will continue to increase in the near future due to changes in legislation, increased visibility of transgender celebrities in the media, increased availability of medical procedures, and decreased stigmatization. One of the most severe problems for transgender persons is the numerous barriers to accessing appropriate and competent medical care (Safer and Tangpricha 2019). These challenges in accessing health care services, a lack of knowledgeable primary care providers, and societal stigmatization have been shown to contribute to multiple health issues in transgender persons: substance abuse, mental health conditions, increased rates of certain types of cancer, infections, and chronic diseases (Jaffee et al. 2016; Reisner et al. 2016). This exemplifies the need for clinicians and scientists to further increase our understanding of the specific medical issues and underlying neurobiological mechanisms that are relevant to this population.
Recent works also suggest the existence of a biological underpinning to gender identity that is present already at birth (Safer and Tangpricha 2008; Saraswat et al. 2015), with twin studies demonstrating greater concordance with regard to transgender identity for identical twins as compared with fraternal twins (Heylens et al. 2012). Furthermore, the sex hormone androgen seems to play an important role. People who were exposed to excess androgen in utero show increased rates of male gender identity (Dessens et al. 2005), whereas individuals with androgen insensitivity syndrome exhibit increased rates of female gender identity (Mazur 2005). So how exactly do transgender individuals differ from cisgender individuals with respect to brain morphology, connectivity, and functioning? This question seems relevant from a scientific, societal, and clinical standpoint. The scarce neuroscience findings have pulled the discussion in different directions: data from functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies provide a complex pattern of results and are often based on small samples, which have mostly not been replicated and in many cases involve studies with trans women only (Smith et al. 2015a, 2015b; Mueller et al. 2017b). While earlier postmortem studies indicated a feminization of hypothalamic nuclei and the bed nucleus of the stria terminalis in Tw (Zhou et al. 1995), a more complex pattern emerges when also incorporating results from later post mortem studies investigating transgender subjects (Garcia-Falgueras and Swaab 2008; Garcia-Falgueras and Swaab 2009). Overall, there is a common thought pattern that hinders insights from psychological and neuroscientific studies of transgender: traditional approaches have routinely assumed two strict gender categories, thus reinforcing a sexually dimorphic view of human behavior and cognition.
In contrast, our study strives for a dimensional across-group perspective on the neural basis of transgender. Using a comprehensive sample of men, women, trans men, and trans women, we leveraged machine learning algorithms to elucidate the complex interactions between gender identity and biological sex, thereby defining multidimensional markers that delineate gender phenotypes across cisgender and transgender. The overarching goal of our approach is to better understand the neurobiological basis of transgender by searching for bio-behavioral markers instead of relying simply on primary sexual characteristics. Considering accumulating evidence for more nuanced views on gender and its manifestation in the human brain (Joel et al. 2015; Manzouri et al. 2017; Manzouri and Savic 2018), one might argue that there may be no such thing as a categorically male or a female brain. Using this strictly categorical approach, there has been little progress towards answering an important question, which resides at the core of all neurobiologically oriented transgender research: do trans men and trans women represent separate and dissociable subtypes of gender, or can we classify all people as either male or female? For the present study, we employ a data-driven, machine learning approach, hoping to answer the aforementioned question and shed light on the neurobiological underpinnings of transgender and gender incongruence.
Materials and methods
Participants
92 participants were recruited in the present study, including 23 cisgender males, 23 cisgender females, 23 trans men, and 23 trans women. All cisgender participants were recruited via public announcement around Aachen (Germany). Tm and Tw were recruited in self-help groups and at the Department of Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine of the RWTH Aachen University Hospital, Germany. All transgender participants declared their intention of undergoing cross-sex hormone therapy in the future, expressed a strong sense of belonging to the opposite sex, and lived the desired role in everyday life. Furthermore, all transgender participants fulfilled diagnostic criteria for gender dysphoria, as diagnosed by a board-certified mental-health professional. The German version of the Structured Clinical Interview of the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (Wittchen et al. 1997) was used to ensure the exclusion of participants with mental disorders unrelated to gender incongruence. For all cisgender and transgender participants, further exclusion criteria were neurological disorders, other medical conditions affecting the brain metabolism, and first degree relatives with a history of mental disorders. The local Ethics Committee of the Medical Faculty of RWTH Aachen University approved the study (EK 088/09). Participants were financially reimbursed and gave their written informed consent for participation in the current study.
Procedures
Our dataset consisted of two parts: questionnaire data assessing self-perceived gender identity and resting-state fMRI scans. In recent years, functional connectivity fMRI approaches found several brain regions whose spontaneous low-frequency fluctuations (<0.1 Hz) of the blood oxygen level-dependent signal registered during resting-state correlate with each other. Those regions are believed to be functionally connected to each other in the absence of any particular task constraints, reflecting the brain’s intrinsic functional architecture (Smith et al. 2009; Biswal et al. 2010). Furthermore, our data included the detailed, quantified information regarding gender identity, which is offered by the Bem Sex-Role Inventory (BSRI; Bem 1974) (cf. Methods). This questionnaire asks participants to rate themselves on culturally desirable male and female traits. The BSRI is one of the very few empirically based questionnaires to examine gender identity, with the resulting gender categorizations correlating with various stereotypical gendered behaviors (Bem 1977; Lee 1982; Hoffman and Borders 2001; Savic and Arver 2011). While several psychometric instruments have been specifically designed for the assessment of gender identity in transgender individuals, we did not choose one of these specialized questionnaires here because this would have hindered directly comparing and jointly analyzing cisgender and transgender individuals. Studies reporting results about the application of the BSRI to transgender populations remain rare. However, several previous studies, conducted in Spain (Gòmez-Gil et al. 2012) and Poland (Herman-Jeglinska et al. 2002), have employed the BSRI to compare cisgender controls and transgender individuals. Both reports revealed that transgender individuals scored on the BSRI as a function of their gender identity instead of their biological sex. These results substantiate the BSRI as a useful measure of gender identity, also in transgender individuals.
Brain Imaging Data Acquisition
Using a 3 Tesla Siemens Trio MR Scanner (Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany) at the Department of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatics of the RWTH Aachen University Hospital, the following sequences covering the entire brain were obtained for each participant: (1) 4 min T1-weighted Magnetization Prepared - Rapid Gradient Echo (MP-RAGE) 3D measurement (time repetition [TR] = 1900, time echo [TE] = 2.52, time to inversion [TI] = 900; α = 9°, Field of View (FoV) = 250 mm2, voxel size: 1 × 1 × 1 mm3, slices = 176) and (2) a 6.2 min T2*-weighted echo-planar imaging resting state condition (TR = 3000, TE = 35, α = 84°, FoV = 192 mm, voxel size: 3 × 3 × 3 mm3, 44 slices, gap 15%, 64 × 64 matrix, repetitions = 124). For the resting state condition, participants were asked to relax in the scanner, keep their eyes open, and avoid falling asleep, which we confirmed in postscan interviews.
Figure 1: Overview of the analysis workflow. Depicts the flow of analyses for both functional imaging and behavioral data. After standard preprocessing, resting-state scans of all 92 participants were subjected to ICA and time series extraction to obtain spatiotemporally coherent networks. The resulting time courses of each ensuing network were used to compute between-network functional connectivity strengths. We then applied dimensionality reduction via PCA to these connectivity indices. The same dimension reduction procedure was separately applied also to the behavioral data, that is, scores of each participant for the 60 items of the BSRI. In this way, we obtained 50 principal components of functional connectivity and 25 principal components of BSRI items. On the one hand, the essential functional coupling components were fed into the maximum-margin linear support vector classifier, which after cross-validation resulted in the values for prediction accuracies to be expected in individuals assessed in the future, as depicted in Figure 2. In a separate analysis of our study, both BSRI and functional connectivity components were jointly fed into canonical correlation analysis (CCA). By means of 1000 permutation iterations, allowing for a best-possible significance threshold of 0.001, a null distribution of random association between brain network dynamics and behavioral gender tendencies across individuals was obtained. P values were derived from the number of correlations r that exceeded the null CCA model and this nonparametric hypothesis testing procedure yielded k = 9 statistically significant CCA modes. These significant variants of brain-gender association are depicted in Figure 3A. Explicit correction for multiple comparisons was carried out searching through all estimated CCA modes (all P < 0.001, family-wise-error-corrected).
Image Processing
Preprocessing of the fMRI data was carried out using a standard pipeline, including spatial and temporal data normalization and accounting for in-scanner head motion. All preprocessing was done with FMRI Expert Analysis Tool Version 6.00, part of Functional MRI of the Brain (FMRIB’s) Software Library. We discarded the first three images of each functional series to avoid T1 saturation effects; the remaining 121 volumes were utilized. The following signal processing was applied: motion correction using motion correction FMRIB linear image registration tool (MCFLIRT) (Jenkinson et al. 2002), nonbrain removal using Brain Extraction Tool (BET) (Smith 2002), spatial smoothing using a Gaussian kernel of full width at half-maximun (FWHM) 6.0 mm, grand-mean intensity normalization of the entire 4D dataset by a single multiplicative factor, and high-pass temporal filtering (Gaussian-weighted least-squares straight line fitting, with sigma = 360 s). Low-pass filtering was avoided to preserve high-frequency content and keep the largest frequency range. Registration to high resolution structural and/or standard space images was carried out using FMRIB linear image registration (FLIRT) (Jenkinson and Smith 2001). Registration from high resolution structural to standard space was then refined using FMRIB non-linear image registration tool (FNIRT) nonlinear registration.
Additional preprocessing steps included masking of nonbrain voxels, voxel-wise demeaning of the data, and normalization of data to Montreal Neurological Institute (MNI) space. To further reduce spurious correlations associated with head-motion in all 92 participants, variance that could be explained by head motion was removed from each voxel’s time series. Adhering to previously published studies (Chai et al. 2012; Satterthwaite et al. 2013; Kernbach et al. 2018), we helped remove nuisance signals based on 24 regressors of no interest: (1) the six motion parameters derived from the image realignment, (2) their six first derivatives, and (3) their respective 12 squared terms. This regression approach has been shown to increase specificity and sensitivity of functional connectivity analyses and to detect valid signal correlation at rest (Satterthwaite et al. 2013).
Statistical Analysis: Pattern Classification of Four Gender Groups from Brain Connectivity
Please also refer to Figure 1 for a schematic overview of all statistical analyses conducted for the present study. First, we aimed to classify correlated patterns of functional connectivity and behavioral data that can simultaneously appreciate our four gender groups—men, women, trans men and trans women. To this end, we used maximum-margin linear support vector machines (SVM; C hyper-parameter set to default) to reveal whether a 6-min resting-state fMRI scan enables grouping of participants reflecting gender identity. SVMs were chosen because they are probably the most pervasively used pattern classification algorithm in bioinformatics in general (Hastie et al. 2001), with many previous applications in the neuroimaging domain (e.g., Hanson and Halchenko 2008). To avoid overfitting, we reexpressed the whole-brain time-series maps in a quintessential network representation as effective summary of distributed data variation. First, independent component analysis (ICA) was conducted at the group level based on a concatenated subsample of functional maps (25 fMRI scans randomly drawn for each of the participants) and then, 50 spatiotemporal network units (Bzdok et al. 2016) were extracted for further analysis (preserving blindness to class labels, cf. Hastie et al. 2001). Second, functional connectivity was computed as linear correlation between each pair of the extracted ensemble of 50 distributed macroscopic networks. This approach yielded 1225 unique network-network coupling relations in each participant. Third, these 1225 subject-specific measures of between-network communication were further reduced using principal component analysis (PCA) to obtain 50 expressions of the main underlying directions of functional network variation idiosyncratic to each participant.
To obtain an unbiased estimate of the expected performance in future brain-imaging data, cross-validation was performed in 100 random, but group-balanced data splits (Witten et al. 2009). 95% of the data were used for model training and 5% of the data for model evaluation of prediction performance. The analysis strategy provides insight into how the neural signature underlying male versus trans men versus female versus trans women trade off against each for prediction at the single-subject level. Specifically, predictive models were derived in a one-versus-rest scheme where each subtype was classified against the three remaining gender subtypes (Hastie et al. 2001). Thus, we were able to quantify, for instance, how many Tm were falsely recognized to belong to the male, female, or Tw groups.
Statistical Analysis: Extracting Continuous Brain-Gender Phenotypes
Subsequently, we sought to assess the feasibility of extracting continuous brain-behavior associations underlying gender variability. We acquired detailed information regarding gender identity and gender role, which is offered by the BSRI (Bem 1974). The BSRI constitutes one of the very few empirically based questionnaires to examine how people identify themselves with respect to gender (Lee 1982; Hoffman and Borders 2001). Designed to facilitate research on the concept of psychological androgyny, the BSRI presents participants with 60 different personality traits which they rate themselves on using a 7-point Likert scale, ranging from 1 (never or almost never true) to 7 (always or almost always true). Among these 60 traits, 20 are stereotypically masculine (e.g., forceful and dominant), 20 are stereotypically feminine (e.g., affectionate and sympathetic), and 20 are described as ‘filler traits’ thought to be gender neutral. Both the typical masculine and the typical feminine traits in the BSRI represent culturally desirable traits for men and women, respectively, while 10 of the gender-neutral items were conceptualized as desirable for both sexes (e.g., adaptable and sincere), and the other 10 were undesirable for both sexes (e.g., inefficient, jealous) (Bem 1974). Attempting gender assignments based on behavioral traits captured by the BSRI, we used the original median-split scoring procedure (Bem 1977). We used the German version of the BSRI, which has been shown to possess good validity and reliability in a population sample totaling 580 German men and women (Schneider-Düker and Kohler 1988). For the canonical correlation analyses (CCA) reported here, we used the raw scores for each single item of the BSRI for each individual participant.
Across all 92 participants, we sought dominant coupling regimes—“modes” of population variation—that provide insight into how functional variation inside functional networks can explain how individuals vary in gender-characteristic behavior. An important advantage of resting-state fMRI data, as compared with task-based fMRI, is that it is not influenced by the constraints of a specific task that might confound results with respect to gender. Combining both variable sets (BSRI and resting-state fMRI) in the context of the CCA will give us an innovative original combination of self-assessment questionnaire and neurobiological data on which we will demonstrate the feasibility of a continuous brain-gender axis across the four participant groups. CCA is a natural choice of method to interrogate such a multivariate correspondence between two high-dimensional variable sets. For the CCA, the same connectomic information was used as in the aforementioned SVM analyses. A first variable set X corresponded to the subject-specific between-network communication measures (92 × 50 matrix), and a second variable set Y was constructed from the between-network coupling strengths (92 × 25 BSRI items, reduced by PCA to avoid overfitting). CCA involves finding the canonical vectors u and v that maximize the symmetric relationship between a linear combination of functional network connectivity (X) and a linear combination of gender facets (Y). The multivariate pattern learning technique thus reveals a series of functional connectivity modes, each of which identifies the two projections Xu and Yv that yielded maximal linear cooccurrence between sets of large-scale network couplings and sets of behavioral tendencies across our four gender groups.
Each estimated brain-gender mode was assessed for statistically significant robustness as determined by hypothesis testing in a permutation procedure used in previous research (Miller et al. 2016). Relying on minimal modeling assumptions, a null distribution was derived for the achieved correlation between canonical variations resulting from CCA analysis. In 1000 permutation iterations, corresponding to a best-possible significance threshold of 0.001, the between-network connectivity matrix was held constant, while the BSRI questionnaire items were subject to participant-wise random shuffling. The constructed surrogate data preserved the statistical structure idiosyncratic to the functional network relationships, yet permitted to selectively destroy the signal property related to the gender behavior. The distribution generated here reflected the null hypothesis of random association between brain network dynamics and behavioral gender tendencies across individuals. Pearson’s correlation coefficient between the perturbed canonical vectors of the network side and the behavior side was recorded in each iteration to obtain a null distribution of the test statistic. P-values were obtained from the number of correlations r that exceeded the null CCA model (Miller et al. 2016). This nonparametric hypothesis testing procedure yielded k = 9 highly significant CCA modes, where explicit correction for multiple comparisons was carried out searching through all estimated CCA modes (all P < 0.001, family-wise-error-corrected). Our CCA analysis pipeline therefore directly follows several previous studies (Smith et al. 2015a, 2015b; Miller et al. 2016; Kernbach et al. 2018). Analogous to this research, the present validation using null-hypothesis permutation testing built confidence that our modes of brain-behavior variation are statistically significant and unlikely explained by noise.
Results
All participants were right-handed native German speakers, except for one left-handed participant in each of the four groups. Handedness was assessed by means of the Edinburgh Handedness Inventory (Oldfield 1971). Participants took part in two functional MR tasks, which were partly reported elsewhere (Junger et al. 2014). The four groups did not differ significantly regarding years of education (F = 1.158, P = 0.331), but there was a small group difference with respect to age (F = 3.151, P = 0.029) (see Table 1). This was due to the younger age of the trans men group, as compared with all other three groups.
Table 1 Demographic information of the participant sample
| Female (F) | Male (M) | Trans men (Tm) | Trans women (Tw) | |
| Age | 32 (11) | 32 (9) | 25 (7) | 31 (10) |
| Years of education | 15 (3) | 15 (3) | 14 (2) | 14 (3) |
| Biological sex | 46 | 46 | n.a. | n.a. |
| Gender Identity | 23 | 23 | 23 |
23 |
Note: The table gives relevant demographic information (means, with standard deviations in brackets) about participants, divided by groups. Since the term biological sex refers to the anatomically determined sex, which does not include transgender subgroups, the respective cells in the table remain empty.
Machine learning algorithms were able to accurately distinguish men (n = 23), women (n = 23), trans men (n = 23), and trans women (n = 23) (see Table 1 for demographic info) based on brain scans of intrinsic functional connectivity. As a first step, we assessed the usefulness of our brain-based approach for classifying male and female participants, comparing our pattern classification results with those from the BSRI. Using BSRI data alone enabled us to classify male and female participants with accuracies of 26% and 43%, respectively (see Table 2). Our algorithm-based classification using intrinsic connectivity from the resting brain (see Fig. 2) resulted in superior accuracies for both male (52%) and female (63%) participants (see Table 2). Note that the chance probability of correct classification, assuming four groups, was 25%. This classification performance provides a validity check for our automatic gender detection, showing that we can accurately classify biological sex based on our resting-state fMRI scans. The brain-derived gender signatures thus allowed for classification performances that exceeded the normative level of a widely used behavioral questionnaire for gender identity.
Table 2: Clinical and algorithm-based gender classifications of our sample
| Female (F) | Male (M) | Trans men (Tm) | Trans women (Tw) | |
| BSRI classification accuracy per group | 43% | 26% | n.a. | n.a. |
| SVM classification accuracy per group | 63% | 52% | 49% | 52% |
Note: The table summarizes the accuracy with which subjects were classified as either male or female for both the BSRI and the SVM procedure. Whereas the BSRI classification was solely based on self-reports, all SVM classification results are based on resting-state functional connectivity data. As the BSRI does not allow for classification of trans men or trans women, these cells remain empty.
Figure 2: Men, women, trans men, and trans women can be detected from brain connectivity. Each brain rendering shows how local gray-matter pattern contributes to predicting a given subtype (e.g., man), relative to the three remaining subtypes. The confusion matrix in the middle indicates the variability of subgroup predictions, and that each is roughly equally mistaken in falsely predicting other subgroups. SVM algorithms successfully distinguished all four gender groups based on intrinsic functional activity alone. Transgender participants were not preferentially classified as either men or women. As such, these two gender groups were uniquely defined in brain biology rather than representing mere variants of male or female brain activity signatures. All numbers inside the cells represent percentages of correctly classifying a particular group member as that group or misclassifying as one of the three other groups. The horizontal axis lists the actual gender identity as indicated by participants themselves; the vertical axis lists the gender identiy as predicted by the SVM algorithm. The discriminative classifier weights in the whole brain are rendered on the MNI-152 template for each group. Red-to-yellow colors indicate brain regions from which the SVM algorithm could best detect gender identity. Blue-to-green colors indicate brain regions from which the SVM classifier build confidence against that particular self-reported gender. Lateral premotor and superior frontal areas had high predictive strength for male participants and vice versa for female participants. For trans women, discriminative regions covered large parts of temporal, parietal, occipital, frontal, and subcortical midline areas. The brain signature for trans men on the other hand was confined to a small number of areas located in the posterior part of the temporal gyrus, the premotor cortex, and the middle frontal gyrus.
To seek neurobiological manifestations of gender identity subtypes beyond the common gender dichotomization, we were interested in how well the machine learning algorithm was able to predict the two transgender groups. In accordance with our hypothesis of intermediate gender brain-types, we successfully detected both trans men and trans women as neurobiologically distinct phenotypes. Classification accuracies were 49% for trans men and 52% for trans women (see Fig. 2 and Table 2), compared with the random guessing probability of 25% each. In other words, transgender individuals were not systematically misclassified as skewed towards male or female. The brain-derived gender signatures (see Fig. 2) show that each of the four groups is associated with a distinct, nonoverlapping pattern of discriminative brain regions as determined by the support-vector classifier. These areas designate the parts of the brain where the algorithm could best classify the respective groups.
A crucial aspect of these findings is that each of the four gender groups in our sample could be associated with distinct and nonoverlapping brain connectivity patterns that differentiate them from the other three groups. Men and women exhibited largely distinct patterns for the superior frontal gyri and premotor areas: in our data set, these areas are highly predictive for correctly disambiguating male participants and the opposite is the case for female participants. Females are best predicted by an area located in the inferior parietal lobe. Successful prediction of trans men is associated with a few areas located close to the posterior part of the temporal gyrus, the premotor cortex, and the middle frontal gyrus. Trans women on the other hand were best identified based on a widespread pattern involving temporal, parietal, occipital, and frontal areas.
The next step in our analyses was to use CCA to delineate multivariate relationships between functional connectivity and an array of gender-characterizing behavioral traits from the BSRI across all 92 participants. CCA extends the idea of PCA to two data matrices. We want to find two one-dimensional projections of the two variable sets such that the correlation between these two variables is maximized. The aim was to extract brain phenotypes for gender and transgender directly from the data. These phenotypes should allow us to delineate the brain-based gender continuum of individuals, irrespective of their physical sex characteristics. The CCA procedure was completely naive to the a-priori assignment of each participant to one of the four gender groups. Based on the statistically significant covariance explained, the first nine canonical dimensions reached significance (P < 0.001; nonparametric permutation test, c.f. Methods). Each one of these nine canonical dimensions represented a distinct pattern that associates a weighted set of BSRI responses with a weighted set of functional connections (see Fig. 3). Thus, without using information on the particular group of a given participant, we were able to specify nine canonical dimensions, or brain-gender axes, that are sensitive to differences between cisgender and transgender individuals. How these nine brain-gender axes relate to both patterns of resting-state functional connectivity and BSRI response patterns is depicted in Figure 3.
Figure 3: Brain-gender axes revealed across cisgender and transgender participants. To test the feasibility of exploring continuous brain-behavior associations underlying gender variability more broadly, nine brain-gender axes (i.e., canonical vectors) are derived from the CCA. Here, we depict how these axes relate to both patterns of resting-state functional connectivity (panel A) and BSRI response patterns (panel B). The present brain-gender associations offer a gradual representation jointly describing cis men, cis women, trans men, and trans women. By combined analysis of BSRI data and resting-state functional connectivity, we define continuous dimensions underlying brain gender phenotypes. Notably, this CCA approach was naive to the gender group of each of the 92 participants, which was only used in the depicted post hoc associations. (A): The nodes of the circle indicate the 50 spatial-temporally coherent brain networks extracted by ICA. Their edges indicate the positive or negative importance of a particular network-network coupling for each of the nine brain-gender axes. The revealed nine brain-gender axes represent continuous degrees expressed in each of the 92 participants that transcended the four a priori gender groups regarding their relation to the 50 different brain networks. Each of the nine brain-gender axes was associated with a specific pattern of connectivity among the 50 resting-state networks extracted via ICA. The colors on the circle indicate ICA nodes, whose mutual functional correlations were fed into the CCA procedure. Red (blue) color indicates increased (decreased) connectivity among two networks. (B): The relevance of 60 gender-related items is shown with their relation to the nine brain-gender axes. The nine brain-gender axes represent continuous degrees expressed in each of the 92 participants that transcended the nine a priori gender groups regarding their relation to the 60 items of the BSRI questionnaire of gender-typical characteristics. Blue (red) color indicates a positive (negative) association of the specific item with a certain brain-gender axis.
Discussion
Our results support the conclusion that the two existing categories of men and women are insufficient to be mapped to actual, modern-day gender identity categories. An individual’s gender identity is one of the most important determinants of professional and personal life trajectories in human societies. Gender distinctions influence modern-day societies with respect to income levels, leadership, participation, health, and academic status. Not conforming to the socially established gender norms might likely mean to face stigma, social exclusion, and discriminatory practices, which in turn can have detrimental effects on physical and mental health. Specifically, many previous studies examining brain correlates of transgender tended to neglect the possibility of a dimensional gender construct, thus reinforcing a sexually dimorphic view of gender identity. This is worrisome, considering the steep increase in prevalence of gender incongruence and the associated social, psychological, and monetary burdens for the affected individuals and our health care system.
The present study provides important quantitative evidence for future decision-making in a clinical or societal context. We substantiated the existence of specific intermediate phenotypes for gender identity: besides male and female participants, our support-vector classifier was able to predict both trans women and trans men as distinct gender groups, with prediction accuracies above chance level for all four groups. Transgender subgroups were identified with prediction accuracies comparable with men and women and were not systematically misclassified as skewed towards male or female. These results clearly support a dimensional gender perspective that captures four distinguishable brain phenotypes for gender identity. And since trans women and trans men were not primarily ‘misclassified’ as either men or women, these two groups constitute distinct gender subtypes which are associated with unique brain phenotypes. Thus, applying a simple, binary gender variable may incur an oversimplification that does not accurately capture the existing spectrum of human gender identities.
Interestingly, behavioral studies revealed that gender categorizations resulting from the BSRI correlate with various stereotypically gendered behaviors (Lee 1982; Hoffman and Borders 2001). Despite being widely employed for over 30 years now, the BSRI has also been criticized with respect to its underlying theoretical rationale, scoring methods, and the item selection procedure (Hoffman and Borders 2001). Most critics pertained to the idea of labeling individuals solely based on BSRI scales: drawing conclusions merely on this measure might result in highly heterogeneous results and false conclusions. We suggest that this is irrelevant in the present study, due to the following reason: in our approach, the BSRI is not used to make definite predictions regarding male or female categorizations. We rather try to do the opposite: by gathering BSRI data from participants in addition to neurobiological measures and then combining the two variable sets, we explicitly do not rely on a single questionnaire. And despite some criticism, the BSRI is still considered to be a valid measure of gender identity and has undoubtedly provided useful input for research and discussion related to gender-related constructs and stereotypes (Beere 1990; Hoffman and Borders 2001). The BSRI has become the method of choice for the majority of researchers studying gender identity and has proven effective in different cultural settings (Hoffman and Borders 2001).
One thing that was not taken into account in our analyses was the influence of hormonal treatment and the menstrual cycle on the observed differences in resting-state networks. It has been shown in previous studies by our group and another lab (Van Goozen et al. 2002; Junger et al. 2014) that the presence or absence of hormonal treatment and the menstrual cycle do not substantially affect functional brain connectivity. Thus, even when explicitly controlling for hormonal/menstrual cycle status, no differences between gender dysphoric individuals were observed. On the other hand, there are studies which found hormonal effects on resting-state networks. These effects were only present for Tm and not Tw, and they were spatially confined to the frontal cortex and the cerebellum (Mueller et al. 2017b). In a different study comparing Tm and cis-controls, significant changes due to hormonal treatment in functional connectivity between parietal and frontal regions have been reported (Burke et al. 2018). Differences in measures of resting-state functional connectivity due to hormonal effects thus seem to be more prominent in Tm and rather subtle, if present at all. Understanding the exact nature of such mechanisms will be an important goal for future studies, at best employing multimodal, longitudinal approaches in comprehensive samples containing both Tm and Tw. Furthermore, we acknowledge that future studies should gather additional information regarding recognition of gender incongruence, sexual orientation of subjects as well as beginning and exact nature of treatment. These factors might further influence brain phenotypes underlying gender identity.
In contrast to our fMRI connectivity investigation, many previous neuroimaging studies on gender identity focused on differences in brain volume. Overall, the results from studies investigating structural neuroanatomy are highly discrepant, mostly centered on a single or a small number of brain regions and in many cases even contradictory. Findings typically range from no differences between men and Tw (Savic and Arver 2011), differences between Tw and both men and women (Luders et al. 2009), to an intermediate position for Tw between male and female brains (Rametti et al. 2011). Whereas the first two studies examined gray matter volumetric differences, Rametti et al. (2011) investigated fractional anisotropy of white matter fibers. Overall, these investigations indicate that specifically the hypothalamus and other subcortical structures seem to differ in either size or thickness between transgender and cisgender individuals. Investigating a different aspect of brain anatomy, other studies focused on comparing cortical thickness between transgender individuals and cisgender controls. Zubiaurre-Elorza et al. (2013) found evidence of subcortical gray matter masculinization for Tm and feminization in Tw, both right-lateralized. Luders et al. (2012) were also able to associate cortical thickness with gender identity, as they demonstrated thicker cortices in Tw, as compared with cis gender male controls, within several regions of the left and right hemisphere spread throughout the whole brain. Finally, Manzouri and Savic (2018) report multimodal imaging data, but focus mainly on cortical thickness, for a comprehensive sample of Tm, Tw, and hetero- as well as homosexual controls. For both Tm and Tw, they demonstrate increased cortical thickness as well as weaker structural and functional connections in the anterior cingulate-precuneus and right occipito-parietal cortex, regions known for mediating self-body perception. The authors implicate that the higher proportion of homosexual individuals in transgender groups may influence brain differences, and controlling or correcting for sexual orientation may have a substantial effect on neuroimaging results (Manzouri and Savic 2018).
The most common denominator across all these studies investigating brain anatomy is that Tm and Tw represent an intermediate phenotype which seems to shift further towards the desired gender throughout the course of cross-sex hormone therapy (Mueller et al. 2017a). In light of our current and previous (Clemens et al. 2017) resting-state connectivity findings, we concur with this statement, corroborating the existence of intermediate gender phenotypes for Tm and Tw which cannot be grouped together with men and women with respect to brain anatomy and functional connectivity. Previous findings from fMRI studies investigating transgender are typically interpreted in strict relation to males and females, neglecting the possibility that Tm and Tw may be characterized by distinct signatures in the brain. Like structural MR studies, these task-based and resting-state fMRI studies provide a complex and often contradictory pattern of results, with activation similarities and dissimilarities between transgender individuals and their cisgender counterparts (Mueller et al. 2017a).
According to neurobiological theories (Garcia-Falgueras and Swaab 2009; Mueller et al. 2017a), a combined influence of incongruence between hormonal effects on physical sex characteristics and brain sex and multiple genetic factors might explain the origins of transgender. Thus, a discrepancy between brain and genital differentiation, caused by genetic and hormonal factors, plays an important role in explaining the etiology of transgender. However, with respect to genetic factors, it is important to point out that so far, compelling evidence for a single gene tied directly to transgender is missing. Most likely, phenotypes relating to transgender and gender incongruence arise from the expression of polygenic genotypes or multiple genes (Zucker et al. 2016). Furthermore, Guillamon et al. (2016) stressed the difference in brain morphology between homo- and heterosexual Tw. Based on cortical thickness, diffusion tensor imaging, and postmortem studies, they suggest that the observed differences between homosexual Tw and Tm and cis male and cis female controls are due to differently timed cortical thinning in various brain regions for each group. This differential cortical thinning process might occur primarily due to atypical effects of sex hormones and associated metabolites. While this aspect of differential cortical development might be important for the development of gender incongruence, other approaches stressed the incongruence between perception of own body and self (Manzouri and Savic 2018). They state that especially the emergence of a masculine or feminine identity is strongly influenced by the early development of a female or male body-self-perception. Accordingly, the underlying neurobiological mechanisms for gender incongruence and transgender could be linked to corticosubcortical networks mediating self-body perception, which might be influenced by certain developmental and acquired changes (Manzouri and Savic 2018). Taking into account these various theoretical approaches and our own results, we suggest that the neurobiological mechanisms underlying transgender involve complex brain networks processing body perception and other self-reflective cognitive functions. A mixture of developmental, hormonal, and genetic factors, particularly during youth and adolescence, might in turn influence these networks, resulting in changes of both functional and structural connectivity. From a clinical standpoint, it would make most sense to assess whether brain phenotypes of transgender persons observed in this and other studies exhibit long-lasting changes when receiving hormonal treatment, checking whether a shift to a risk profile for certain brain-based pathologies occurs. Optimally, initiatives to further clarify this matter would incorporate longitudinal studies with pooled transgender samples and multimodal imaging as well as multivariate pattern classification.
Employing a complex machine learning approach, we demonstrate the ability to predict gender identity based on brain-behavior phenotypes. The fact that it takes less than 90 min to assess the data and the widespread availability of MR machines makes this procedure more appealing. Using such data-driven methods in the future to gather additional information about the gender identity of an individual might yield more objective data than the often rather subjective clinical evaluation. The overall goal of implementing such machine learning techniques in the classification of gender identity is to provide additional, neurobiologically validated information, which is not influenced by societal pressure or social desirability, for both clinicians and patients. We are sure that assessing and providing such information will provide important additional information for many individuals and their relatives who are dealing with gender identity-related issues. The goal here is to help those affected by gender incongruence to make decisions in the light of all available evidence, using not only the present study but future studies that should aim at replicating and extending our results to larger samples. Thus, we do not proclaim that clinical evaluation and other standard diagnostic procedures in the context of transgender should be abandoned. We merely provide additional data to assist and optimize decision-making for those affected by gender incongruence. The goal is to establish an accurate biological characterization of transgender and gender identity, which in turn might aid early identification and medical guidance of transgender individuals. This approach would represent a significant step towards data-driven diagnostic markers, taking into account neurobiological and behavioral differences in an integrative modeling approach. Such an approach is in line with the development of the National Institute of Mental Health’s Research Domain Criteria, which seek to construct a biologically grounded framework for transdiagnostic characterization of biological markers (Cuthbert and Insel 2013).
Conclusions
Here, we extend previous knowledge on human gender identity by showing that trans men and trans women represent separate and gradual gender identity subtypes using two machine learning algorithms and brain imaging data. While we found at least four separable gender identity subtypes, it should be noted that this result might have been partly due to inherent limitations of our analytic approach and that additional gender identity subtypes might exist. Thus, we acknowledge that our results can only indicate first steps towards unraveling the brain basis of gender identity. Given the challenging recruitment of our unique sample, we are happy about a sufficient sample size that showed out-of-sample prediction accuracy well above chance level. While future studies will need to corroborate our findings, we have made first steps towards a more nuanced conceptualization of gender dimorphism. These first steps should help to move away from the binary gender concept, hence taking away the pressure from transgender and intersexual individuals to fit into one of two categories. We should redefine the way we think and speak about transgender and other conditions that are not conforming to traditional gender concepts prevalent in modern societies.
Funding
German Research Foundation (DFG: HA 3202/7-1 and IRTG 1328); the Start program 34/13 and the Brain Imaging Facility of the Interdisciplinary Centre for Clinical Research of the Faculty of Medicine at RWTH Aachen University, Germany. D.B. was funded by the German Research Foundation (DFG, BZ2/2-1, BZ2/3-1, and BZ2/4-1; International Research Training Group IRTG2150); Amazon AWS Research Grant (2016 and 2017); the German National Merit Foundation, as well as the START-Program of the Faculty of Medicine (126/16) and Exploratory Research Space (OPSF449), RWTH Aachen.
Notes
The authors thank Sabine Bröhr, Cordula Kemper, Maria Peters, David Weyer, and Teresa Karrer for their assistance and support. Specifically, we are indebted to all self-help groups, web forums, and participants, whose keen support and endurance made this study possible. Conflicts of Interest: The authors report no biomedical financial interests or conflicts of interest.
Author contributions
U.H., B.D., E.S., J.N., J.J., T.A., F.S., and B.C. conceived the study design and acquired funding. J.J, E.S., and B.C. were responsible for data acquisition. D.B., G.M., and B.C. analyzed the data. B.C. wrote the first draft of the manuscript and prepared the figures. All authors read, approved, and contributed to the final version of the manuscript.
Übersetzung:
Prädiktive Musterklassifikation kann Subtypen der Geschlechtsidentität anhand von Verhalten und Gehirnbildgebung unterscheiden
Abstrakt
Die genauen neurobiologischen Grundlagen der Geschlechtsidentität (d. h. der subjektiven Wahrnehmung, einem bestimmten Geschlecht anzugehören) sind nach wie vor unbekannt. Durch die Kombination von funktionellen Ruhe-Netzwerkdaten und Verhaltensdaten untersuchten wir die Geschlechtsidentität bei cisgender und transgender Personen mit einer datengesteuerten, maschinellen Lernstrategie. Intrinsische funktionelle Konnektivität und Fragebogendaten wurden von cisgender (Männer/Frauen) und transgender (Transmänner/Transfrauen) Personen erhoben. Algorithmen des maschinellen Lernens erkannten die Geschlechtsidentität zuverlässig mit hoher Vorhersagegenauigkeit in jeder der vier Gruppen allein auf der Grundlage von Konnektivitätsmustern. Die vier normativen Geschlechtsgruppen wurden mit Genauigkeiten zwischen 48 % und 62 % klassifiziert (und lagen damit über dem Zufallsniveau von 25 %). Diese auf Konnektivität basierenden Klassifikationsgenauigkeiten übertrafen jene, die mit einem weithin etablierten verhaltensbezogenen Instrument zur Erfassung der Geschlechtsidentität erzielt wurden. Mittels kanonischer Korrelationsanalysen wurden anschließend funktionelle Hirnmaße und Fragebogendaten integriert, um neun kanonische Vektoren (d. h. Gehirn-Geschlechts-Achsen) zu bestimmen, die ein mehrstufiges Fenster auf die konventionelle Geschlechtsdichotomie eröffnen. Unsere dimensionale Perspektive auf Geschlecht erfasst vier unterscheidbare Gehirn-Phänotypen der Geschlechtsidentität und plädiert für eine biologisch fundierte Neukonzeptualisierung des Geschlechtsdimorphismus. Wir hoffen, den Weg zu objektiven, datengesteuerten diagnostischen Markern für Geschlechtsidentität und Transgender zu ebnen, die neurobiologische und Verhaltensunterschiede in einem integrativen Modellierungsansatz berücksichtigen.
Einleitung
Obwohl bei den meisten Personen sichtbare Anatomie und Geschlechtsidentität übereinstimmen, gibt es Ausnahmen. Im gesamten Manuskript verwenden wir den Begriff „biologisches Geschlecht“, um das Geschlecht zu beschreiben, das jedem Menschen bei der Geburt auf Grundlage der Anatomie des Fortpflanzungssystems zugewiesen wird. Der Begriff „Geschlechtsidentität“ wird verwendet, um die subjektive Wahrnehmung zu beschreiben, einem bestimmten Geschlecht anzugehören, das männlich, weiblich, keines von beiden oder eine Kombination aus beidem sein kann. Unterschiedliche Begriffe wurden verwendet, um Personen zu beschreiben, deren Geschlechtsidentität nicht mit ihrem biologischen Geschlecht übereinstimmt. Von all diesen Begriffen hat sich „transgender“ als bevorzugter Begriff etabliert, während „cisgender“ Personen bezeichnet, bei denen das biologische Geschlecht mit der Geschlechtsidentität übereinstimmt. Transgender-Personen können entweder Transmänner (Tm) sein, womit Personen beschrieben werden, die mit dem biologischen Geschlecht „weiblich“ geboren wurden, sich aber als Männer identifizieren, oder Transfrauen (Tw), womit Personen mit weiblicher Geschlechtsidentität, aber männlichem biologischem Geschlecht beschrieben werden. Ein weiterer Begriff, der in mehreren Klassifikationssystemen verwendet wurde, nun aber verworfen wird, ist „Geschlechtsdysphorie“. Diese psychische Gesundheitsdiagnose bezeichnet ein starkes Unbehagen, das sich aus der Diskrepanz zwischen Geschlechtsidentität und biologischem Geschlecht ergibt (American Psychiatric Association 2013). Wichtig ist, dass „transgender“ zu sein nicht gleichbedeutend mit einer psychischen Erkrankung ist und nicht alle Transgender-Personen unter Geschlechtsdysphorie leiden (Safer and Tangpricha 2019). Um Stigmatisierung zu verringern und den Zugang zu den relevanten Gesundheitsversorgungsangeboten für Transgender-Personen zu erleichtern, sieht der Plan für die ICD-11 vor, Geschlechtsinkongruenz in den Abschnitt zur sexuellen Gesundheit aufzunehmen und den Begriff Geschlechtsdysphorie vollständig zu entfernen (Reed et al. 2016). In Übereinstimmung mit dieser grundlegenden Änderung der Terminologie werden wir daher ebenfalls den Begriff Geschlechtsdysphorie vermeiden und im gesamten Manuskript den Begriff Geschlechtsinkongruenz verwenden.
Einer aktuellen Schätzung zufolge leben allein in den USA mehr als 1,45 Millionen Transgender-Personen, was mindestens 0,6 % der Gesamtbevölkerung entspricht (Flores et al. 2016). Die Prävalenzraten könnten jedoch erheblich unterschätzt worden sein (Mędraś and Jóźków 2010). Höchstwahrscheinlich werden diese Zahlen in naher Zukunft weiter steigen, bedingt durch Gesetzesänderungen, die zunehmende Sichtbarkeit von Transgender-Prominenten in den Medien, die bessere Verfügbarkeit medizinischer Verfahren und eine abnehmende Stigmatisierung. Eines der schwerwiegendsten Probleme für Transgender-Personen sind die zahlreichen Hürden beim Zugang zu angemessener und kompetenter medizinischer Versorgung (Safer und Tangpricha 2019). Diese Schwierigkeiten beim Zugang zu Gesundheitsleistungen, ein Mangel an sachkundigen Hausärztinnen und Hausärzten sowie gesellschaftliche Stigmatisierung tragen nachweislich zu vielfältigen Gesundheitsproblemen bei Transgender-Personen bei: Substanzmissbrauch, psychische Erkrankungen, erhöhte Raten bestimmter Krebsarten, Infektionen und chronische Krankheiten (Jaffee et al. 2016; Reisner et al. 2016). Dies verdeutlicht, wie wichtig es ist, dass Klinikerinnen, Kliniker und Wissenschaftlerinnen, Wissenschaftler unser Verständnis für die spezifischen medizinischen Probleme und zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen, die für diese Bevölkerungsgruppe relevant sind, weiter vertiefen.
Neuere Arbeiten deuten zudem darauf hin, dass es eine biologische Grundlage der Geschlechtsidentität gibt, die bereits bei der Geburt vorhanden ist (Safer and Tangpricha 2008; Saraswat et al. 2015), wobei Zwillingsstudien eine höhere Übereinstimmung in Bezug auf Transgender-Identität bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen zeigen (Heylens et al. 2012). Darüber hinaus scheint das Sexualhormon Androgen eine wichtige Rolle zu spielen. Personen, die im Mutterleib einer übermäßigen Androgenexposition ausgesetzt waren, zeigen erhöhte Raten einer männlichen Geschlechtsidentität (Dessens et al. 2005), während Individuen mit Androgeninsensitivitätssyndrom erhöhte Raten einer weiblichen Geschlechtsidentität aufweisen (Mazur 2005). Wie genau unterscheiden sich also Transgender-Personen von Cisgender-Personen in Bezug auf Hirnmorphologie, Konnektivität und Funktion? Diese Frage scheint aus wissenschaftlicher, gesellschaftlicher und klinischer Perspektive relevant zu sein. Die wenigen vorliegenden neurowissenschaftlichen Befunde haben die Diskussion in unterschiedliche Richtungen gelenkt: Daten aus funktionellen Magnetresonanztomografie(fMRT)-Studien liefern ein komplexes Ergebnismuster und beruhen häufig auf kleinen Stichproben, die meist nicht repliziert wurden und in vielen Fällen nur Transfrauen einschließen (Smith et al. 2015a, 2015b; Mueller et al. 2017b). Während frühere postmortale Studien auf eine Feminisierung hypothalamischer Kerne und des Stria-terminalis-Kerngebiets bei Tw hindeuteten (Zhou et al. 1995), ergibt sich ein komplexeres Bild, wenn man auch Ergebnisse späterer postmortaler Studien berücksichtigt, die Transgender-Personen untersuchten (Garcia-Falgueras and Swaab 2008; Garcia-Falgueras and Swaab 2009). Insgesamt gibt es ein verbreitetes Denkmuster, das Erkenntnisse aus psychologischen und neurowissenschaftlichen Studien zu Transgender behindert: Traditionelle Ansätze sind routinemäßig von zwei starren Geschlechtskategorien ausgegangen und haben damit eine sexuell dimorphe Sichtweise auf menschliches Verhalten und menschliche Kognition verstärkt.
Im Gegensatz dazu verfolgt unsere Studie eine dimensionale, gruppenübergreifende Perspektive auf die neuronale Grundlage von Transgender. Unter Verwendung einer umfassenden Stichprobe von Männern, Frauen, Transmännern und Transfrauen nutzten wir Algorithmen des maschinellen Lernens, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Geschlechtsidentität und biologischem Geschlecht zu beleuchten und so multidimensionale Marker zu definieren, die Geschlechtsphänotypen über Cisgender- und Transgender-Gruppen hinweg abgrenzen. Das übergeordnete Ziel unseres Ansatzes besteht darin, die neurobiologische Grundlage von Transgender besser zu verstehen, indem wir nach bio-behavioralen Markern suchen, anstatt uns einfach auf primäre Geschlechtsmerkmale zu stützen. Angesichts der sich häufenden Hinweise auf nuanciertere Sichtweisen von Geschlecht und seiner Ausprägung im menschlichen Gehirn (Joel et al. 2015; Manzouri et al. 2017; Manzouri and Savic 2018) könnte man argumentieren, dass es so etwas wie ein kategorial männliches oder weibliches Gehirn nicht gibt. Mit diesem strikt kategorialen Ansatz wurden nur geringe Fortschritte bei der Beantwortung einer wichtigen Frage erzielt, die im Zentrum aller neurobiologisch orientierten Transgender-Forschung steht: Stellen Transmänner und Transfrauen getrennte und unterscheidbare Subtypen von Geschlecht dar, oder können wir alle Menschen als entweder männlich oder weiblich klassifizieren? In der vorliegenden Studie verwenden wir einen datengesteuerten, auf maschinellem Lernen basierenden Ansatz, in der Hoffnung, die oben genannte Frage zu beantworten und Licht auf die neurobiologischen Grundlagen von Transgender und Geschlechtsinkongruenz zu werfen.
Materialien und Methoden
Teilnehmer
In die vorliegende Studie wurden 92 Teilnehmer eingeschlossen, darunter 23 cisgender Männer, 23 cisgender Frauen, 23 Transmänner und 23 Transfrauen. Alle cisgender Teilnehmer wurden über öffentliche Ankündigungen im Raum Aachen (Deutschland) rekrutiert. Tm und Tw wurden in Selbsthilfegruppen sowie an der Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin des Universitätsklinikums der RWTH Aachen, Deutschland, rekrutiert. Alle Transgender-Teilnehmer gaben an, in Zukunft eine gegengeschlechtliche Hormontherapie durchführen zu wollen, berichteten ein starkes Zugehörigkeitsgefühl zum jeweils anderen Geschlecht und lebten die gewünschte Geschlechtsrolle im Alltag. Darüber hinaus erfüllten alle Transgender-Teilnehmer die diagnostischen Kriterien für Geschlechtsdysphorie, diagnostiziert durch einen ärztlich anerkannten Fachvertreter für psychische Gesundheit. Die deutsche Version des Strukturierten Klinischen Interviews zur vierten Auflage des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen (DSM-IV) (Wittchen et al. 1997) wurde verwendet, um sicherzustellen, dass Teilnehmer mit psychischen Störungen, die nicht mit Geschlechtsinkongruenz in Zusammenhang stehen, ausgeschlossen wurden. Für alle cisgender und Transgender-Teilnehmer galten weitere Ausschlusskriterien: neurologische Erkrankungen, andere medizinische Zustände mit Einfluss auf den Hirnstoffwechsel sowie Verwandte ersten Grades mit einer Vorgeschichte psychischer Erkrankungen. Die lokale Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen genehmigte die Studie (EK 088/09). Die Teilnehmenden erhielten eine finanzielle Aufwandsentschädigung und gaben ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der aktuellen Studie.
Ablauf
Unser Datensatz bestand aus zwei Teilen: Fragebogendaten zur selbst wahrgenommenen Geschlechtsidentität und Ruhe-fMRT-Aufnahmen. In den letzten Jahren haben funktionelle Konnektivitätsansätze in der fMRT mehrere Hirnregionen identifiziert, deren spontane niederfrequente Schwankungen (<0,1 Hz) des BOLD-Signals im Ruhezustand miteinander korrelieren. Diese Regionen gelten als funktionell miteinander verbunden, auch ohne konkrete Aufgabenanforderungen, und spiegeln die intrinsische funktionelle Architektur des Gehirns wider. Weiterhin umfassten unsere Daten die detaillierten, quantifizierten Informationen zur Geschlechtsidentität, wie sie durch das Bem Sex-Role Inventory (BSRI; Bem 1974) bereitgestellt werden (vgl. Methoden). Dieser Fragebogen verlangt von den Teilnehmern, sich selbst auf kulturell als männlich oder weiblich geltenden Eigenschaften einzuschätzen. Das BSRI ist eines der wenigen empirisch fundierten Instrumente zur Untersuchung der Geschlechtsidentität, und die daraus resultierenden Geschlechtskategorien korrelieren mit verschiedenen stereotypen geschlechtstypischen Verhaltensweisen (Bem 1977; Lee 1982; Hoffman and Borders 2001; Savic and Arver 2011). Obwohl mehrere psychometrische Instrumente speziell für die Erfassung der Geschlechtsidentität bei Transgender-Personen entwickelt wurden, haben wir hier keines dieser spezialisierten Instrumente gewählt, da dies den direkten Vergleich und die gemeinsame Auswertung von cisgender und transgender Personen erschwert hätte. Studien, die den Einsatz des BSRI bei Transgender-Populationen berichten, sind weiterhin selten. Mehrere frühere Untersuchungen in Spanien (Gòmez-Gil et al. 2012) und Polen (Herman-Jeglinska et al. 2002) haben das BSRI jedoch eingesetzt, um cisgender Kontrollgruppen und Transgender-Personen zu vergleichen. Beide Arbeiten zeigten, dass Transgender-Personen im BSRI entsprechend ihrer Geschlechtsidentität und nicht entsprechend ihres biologischen Geschlechts abschneiden. Diese Ergebnisse stützen das BSRI als ein hilfreiches Instrument zur Erfassung der Geschlechtsidentität, auch bei Transgender-Personen.
Erfassung der Hirnbildgebungsdaten
Unter Verwendung eines 3-Tesla-Siemens-Trio-MRT-Scanners (Siemens Medical Systems, Erlangen, Deutschland) an der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik des Universitätsklinikums der RWTH Aachen wurden für jeden Teilnehmer folgende Sequenzen über das gesamte Gehirn hinweg aufgenommen: (1) eine 4‑minütige T1‑gewichtete Magnetization Prepared – Rapid Gradient Echo (MP-RAGE) 3D-Messung (Repetitionszeit [TR] = 1900, Echozeit [TE] = 2,52, Inversionszeit [TI] = 900; α = 9°, Field of View (FoV) = 250 mm², Voxelgröße: 1 × 1 × 1 mm³, Schichten = 176) und (2) eine 6,2‑minütige T2*-gewichtete Echo-Planar-Imaging-Ruhebettungsbedingung (TR = 3000, TE = 35, α = 84°, FoV = 192 mm, Voxelgröße: 3 × 3 × 3 mm³, 44 Schichten, Abstand 15%, 64 × 64 Matrix, Wiederholungen = 124). Für die Ruhebedingung wurden die Teilnehmer gebeten, sich im Scanner zu entspannen, die Augen geöffnet zu halten und nicht einzuschlafen, was wir in Nachbefragungen nach dem Scan bestätigten.
Bild 1: Überblick über den Analyse-Workflow. Zeigt den Ablauf der Analysen sowohl für die funktionellen Bildgebungsdaten als auch für die Verhaltensdaten. Nach der Standardvorverarbeitung wurden Ruheaufnahmen aller 92 Teilnehmer einer ICA und Zeitreihenextraktion unterzogen, um raumzeitlich kohärente Netzwerke zu gewinnen. Die resultierenden Zeitverläufe jedes dieser Netzwerke wurden verwendet, um die funktionellen Konnektivitätsstärken zwischen den Netzwerken zu berechnen. Anschließend wandten wir eine Dimensionsreduktion mittels PCA auf diese Konnektivitätsindizes an. Das gleiche Verfahren zur Dimensionsreduktion wurde getrennt auch auf die Verhaltensdaten angewendet, also auf die Werte jedes Teilnehmers für die 60 Items des BSRI. Auf diese Weise erhielten wir 50 Hauptkomponenten der funktionellen Konnektivität und 25 Hauptkomponenten der BSRI-Items. Einerseits wurden die wesentlichen funktionellen Kopplungskomponenten in einen Maximum-Margin linearen Support-Vector-Klassifikator eingespeist, der nach Kreuzvalidierung zu den Werten der Vorhersagegenauigkeit führte, die bei zukünftig untersuchten Personen zu erwarten sind, wie in Bild 2 dargestellt. In einer separaten Analyse unserer Studie wurden sowohl die BSRI- als auch die Konnektivitätskomponenten gemeinsam in eine kanonische Korrelationsanalyse (CCA) eingespeist. Mittels 1000 Permutationsdurchläufen, die eine bestmögliche Signifikanzschwelle von 0,001 erlaubten, wurde eine Nullverteilung zufälliger Zusammenhänge zwischen Dynamik der Hirnnetzwerke und geschlechtsspezifischen Verhaltensneigungen über die Personen hinweg erzeugt. P-Werte wurden aus der Anzahl der Korrelationskoeffizienten r abgeleitet, die das Null-CCA-Modell übertrafen, und dieses nichtparametrische Hypothesentestverfahren ergab k = 9 statistisch signifikante CCA-Moden. Diese signifikanten Varianten der Gehirn-Geschlechts-Zusammenhänge sind in Bild 3 dargestellt. Eine explizite Korrektur für multiple Vergleiche wurde durchgeführt, indem alle geschätzten CCA-Moden durchsucht wurden (alle P < 0,001, family-wise-error-korrigiert).
Bildverarbeitung
Die Vorverarbeitung der fMRT-Daten wurde mit einer Standard-Pipeline durchgeführt, die räumliche und zeitliche Normalisierung der Daten sowie die Berücksichtigung von Kopfbewegungen im Scanner einschloss. Sämtliche Vorverarbeitung erfolgte mit dem FMRI Expert Analysis Tool Version 6.00, einem Bestandteil der Functional MRI of the Brain (FMRIB’s) Software Library. Die ersten drei Bilder jeder funktionellen Serie wurden verworfen, um T1-Sättigungseffekte zu vermeiden; die verbleibenden 121 Volumen wurden verwendet. Es wurde folgende Signalverarbeitung angewendet: Bewegungskorrektur mit dem Motion Correction FMRIB Linear Image Registration Tool (MCFLIRT) (Jenkinson et al. 2002), Entfernung von Nicht-Hirngewebe mit dem Brain Extraction Tool (BET) (Smith 2002), räumliche Glättung mit einem gaußschen Kern mit einer Halbwertsbreite (FWHM) von 6,0 mm, Normierung der mittleren Gesamtintensität des gesamten 4D-Datensatzes durch einen einzigen multiplikativen Faktor sowie Hochpass-Filterung in der Zeitdomäne (gaußsche gewichtete Kleinste-Quadrate-Anpassung einer Geraden mit Sigma = 360 s). Auf eine Tiefpassfilterung wurde verzichtet, um hochfrequente Anteile zu erhalten und den größtmöglichen Frequenzbereich beizubehalten. Die Registrierung auf hochaufgelöste strukturelle und/oder Standardraum-Bilder erfolgte mittels FMRIB Linear Image Registration Tool (FLIRT) (Jenkinson and Smith 2001). Die Registrierung vom hochaufgelösten strukturellen in den Standardraum wurde anschließend mit dem FMRIB Non-Linear Image Registration Tool (FNIRT) weiter verfeinert.
Zusätzliche Vorverarbeitungsschritte umfassten das Maskieren von Nicht-Hirn-Voxeln, das voxelweise Mittelwert-Subtrahieren der Daten sowie die Normalisierung der Daten in den Raum des Montreal Neurological Institute (MNI). Um scheinbare Korrelationen, die mit Kopfbewegungen bei allen 92 Teilnehmern zusammenhängen, weiter zu verringern, wurde die Varianz, die durch Kopfbewegung erklärt werden konnte, aus der Zeitreihe jedes Voxels entfernt. In Anlehnung an zuvor veröffentlichte Studien (Chai et al. 2012; Satterthwaite et al. 2013; Kernbach et al. 2018) entfernten wir Störsignale anhand von 24 Regressoren ohne Interesse: (1) die sechs aus der Bild-Realignmentprozedur abgeleiteten Bewegungsparameter, (2) ihre sechs ersten Ableitungen und (3) die jeweiligen 12 quadrierten Terme. Für diesen Regressionsansatz wurde gezeigt, dass er Spezifität und Sensitivität von funktionellen Konnektivitätsanalysen erhöht und valide Signalkorrelationen im Ruhezustand nachweist (Satterthwaite et al. 2013).
Statistische Analyse: Musterklassifikation von vier Geschlechtsgruppen anhand der Gehirnkonnektivität
Siehe auch Bild 1 für einen schematischen Überblick über alle in der vorliegenden Studie durchgeführten statistischen Analysen. Zunächst wollten wir korrelierte Muster funktioneller Konnektivität und Verhaltensdaten klassifizieren, die unseren vier Geschlechtsgruppen – Männer, Frauen, Transmänner und Transfrauen – gleichzeitig Rechnung tragen. Zu diesem Zweck verwendeten wir Maximum-Margin lineare Support-Vector-Maschinen (SVM; C-Hyperparameter auf Standardeinstellung gesetzt), um zu prüfen, ob ein 6‑minütiger Ruhe-fMRT-Scan eine Gruppierung der Teilnehmer entsprechend ihrer Geschlechtsidentität ermöglicht. SVMs wurden gewählt, weil sie wahrscheinlich der am weitesten verbreitete Musterklassifikationsalgorithmus in der Bioinformatik im Allgemeinen sind (Hastie et al. 2001) und bereits vielfach im Neuroimaging-Bereich eingesetzt wurden (z. B. Hanson and Halchenko 2008). Um Overfitting zu vermeiden, drückten wir die Ganzhirn-Zeitreihen-Karten in einer grundlegenden Netzwerkdarstellung als effektive Zusammenfassung der verteilten Datenvariation aus. Zunächst wurde auf Gruppenebene eine Independent Component Analysis (ICA) auf Basis einer zusammengefassten Teilstichprobe funktioneller Karten (25 fMRT-Scans, zufällig für jeden der Teilnehmer ausgewählt) durchgeführt und anschließend wurden 50 raumzeitliche Netzwerkeinheiten (Bzdok et al. 2016) für die weitere Analyse extrahiert (unter Wahrung der Blindheit gegenüber den Klassenlabels, vgl. Hastie et al. 2001). Zweitens wurde die funktionelle Konnektivität als lineare Korrelation zwischen jedem Paar des extrahierten Ensembles von 50 verteilten makroskopischen Netzwerken berechnet. Dieser Ansatz ergab bei jedem Teilnehmer 1225 einzigartige Kopplungsbeziehungen zwischen Netzwerken. Drittens wurden diese 1225, für jeden Teilnehmer spezifischen, Maße der Kommunikation zwischen Netzwerken mittels Hauptkomponentenanalyse (PCA) weiter reduziert, um 50 Ausprägungen der wichtigsten zugrunde liegenden Richtungen funktioneller Netzwerkvariation zu erhalten, die für jeden Teilnehmer charakteristisch sind.
Um eine unverzerrte Schätzung der in zukünftigen Hirnbildgebungsdaten zu erwartenden Leistungsfähigkeit zu erhalten, wurde eine Kreuzvalidierung mit 100 zufälligen, aber gruppenbalancierten Datensplits durchgeführt (Witten et al. 2009). 95% der Daten wurden für das Modelltraining und 5% der Daten für die Bewertung der Vorhersageleistung verwendet. Die Analysestrategie liefert Einblick darin, wie sich die neuronalen Signaturen von Männern, Transmännern, Frauen und Transfrauen bei der Vorhersage auf Ebene einzelner Probanden gegeneinander ausspielen. Konkret wurden prädiktive Modelle in einem Eins-gegen-den-Rest-Schema abgeleitet, bei dem jeder Subtyp gegen die drei übrigen Geschlechts-Subtypen klassifiziert wurde (Hastie et al. 2001). Auf diese Weise konnten wir zum Beispiel quantifizieren, wie viele Tm fälschlich als zur Gruppe der Männer, Frauen oder Tw zugehörig erkannt wurden.
Statistische Analyse: Extraktion kontinuierlicher Gehirn-Geschlecht Phänotypen
Anschließend wollten wir die Möglichkeit prüfen, kontinuierliche Zusammenhänge zwischen Gehirn und Verhalten, die der Geschlechtsvariabilität zugrunde liegen, zu erfassen. Wir erhoben hierzu detaillierte Informationen zur Geschlechtsidentität und Geschlechtsrolle, wie sie durch das BSRI bereitgestellt werden (Bem 1974). Das BSRI ist eines der wenigen empirisch fundierten Fragebögen, mit denen untersucht werden kann, wie Menschen sich im Hinblick auf Geschlecht einordnen (Lee 1982; Hoffman and Borders 2001). Das BSRI wurde entwickelt, um die Forschung zum Konzept der psychologischen Androgynie zu erleichtern, und präsentiert den Teilnehmern 60 verschiedene Persönlichkeitseigenschaften, anhand derer sie sich selbst auf einer 7‑stufigen Likert-Skala einschätzen, die von 1 (nie oder fast nie zutreffend) bis 7 (immer oder fast immer zutreffend) reicht. Unter diesen 60 Eigenschaften sind 20 stereotyp männlich (z. B. durchsetzungsfähig und dominant), 20 stereotyp weiblich (z. B. liebevoll und mitfühlend) und 20 als „Füllereigenschaften“ beschrieben, die als geschlechtsneutral gelten. Sowohl die typisch männlichen als auch die typisch weiblichen Eigenschaften im BSRI stellen kulturell wünschenswerte Eigenschaften für Männer bzw. Frauen dar, während 10 der geschlechtsneutralen Items als für beide Geschlechter wünschenswert konzeptualisiert wurden (z. B. anpassungsfähig und aufrichtig) und die anderen 10 als für beide Geschlechter unerwünscht (z. B. ineffizient, eifersüchtig) (Bem 1974). Für Versuche, Geschlechtszuweisungen anhand der im BSRI erfassten Verhaltensmerkmale vorzunehmen, verwendeten wir das ursprüngliche Median-Split-Auswertungsverfahren (Bem 1977). Wir nutzten die deutsche Version des BSRI, für die in einer Stichprobe von insgesamt 580 deutschen Männern und Frauen gute Validität und Reliabilität nachgewiesen wurden (Schneider-Düker and Kohler 1988). Für die hier berichteten kanonischen Korrelationsanalysen (CCA) verwendeten wir die Rohwerte jedes einzelnen BSRI-Items für jeden einzelnen Teilnehmer.
Über alle 92 Teilnehmer hinweg suchten wir nach dominanten Kopplungsregimen – „Moden“ der Populationsvariabilität –, die Aufschluss darüber geben, wie funktionelle Variation innerhalb funktioneller Netzwerke erklären kann, wie sich Personen in geschlechtstypischem Verhalten unterscheiden. Ein wichtiger Vorteil von Ruhe-fMRT-Daten im Vergleich zu aufgabenbasierter fMRT besteht darin, dass sie nicht durch die Anforderungen einer spezifischen Aufgabe beeinflusst werden, die die Ergebnisse in Bezug auf Geschlecht verfälschen könnte. Die Kombination beider Variablensätze (BSRI und Ruhe-fMRT) im Rahmen der CCA liefert uns eine neuartige Kombination aus Selbstbeurteilungsfragebogen und neurobiologischen Daten, anhand derer wir die Machbarkeit einer kontinuierlichen Gehirn-Geschlechts-Achse über die vier Teilnehmergruppen hinweg demonstrieren. CCA ist eine naheliegende Methode, um eine solche multivariate Entsprechung zwischen zwei hochdimensionalen Variablensätzen zu untersuchen. Für die CCA wurde dieselbe konnektomische Information verwendet wie in den oben beschriebenen SVM-Analysen. Ein erster Variablensatz X entsprach den individuellen Maßen der Kommunikation zwischen Netzwerken (92 × 50 Matrix), und ein zweiter Variablensatz Y wurde aus den Kopplungsstärken zwischen Netzwerken (92 × 25 BSRI-Items, durch PCA reduziert, um Overfitting zu vermeiden) konstruiert. Die CCA besteht darin, die kanonischen Vektoren u und v zu finden, die die symmetrische Beziehung zwischen einer linearen Kombination funktioneller Netzwerkkonnektivität (X) und einer linearen Kombination von Geschlechtsfacetten (Y) maximieren. Die multivariate Musterlernmethode deckt somit eine Reihe von funktionellen Konnektivitätsmoden auf, von denen jede die beiden Projektionen Xu und Yv identifiziert, die die maximale lineare Gleichzeitigkeit zwischen Mengen großskaliger Netzwerkkopplungen und Mengen von Verhaltensneigungen über unsere vier Geschlechtsgruppen hinweg ergeben.
Jedes geschätzte Gehirnsexusmuster wurde im Hinblick auf statistisch signifikante Robustheit anhand eines Hypothesentests in einem Permutationsverfahren geprüft, das in früheren Arbeiten eingesetzt wurde (Miller et al. 2016). Unter möglichst geringen Modellannahmen wurde eine Nullverteilung für die erzielte Korrelation zwischen den kanonischen Variationen aus der CCA-Analyse abgeleitet. In 1000 Permutationsdurchläufen, entsprechend einer bestmöglichen Signifikanzschwelle von 0,001, wurde die Konnektivitätsmatrix zwischen Netzwerken konstant gehalten, während die BSRI-Fragebogenitems teilnehmerweise zufällig durchmischt wurden. Die so konstruierten Surrogatdaten bewahrten die statistische Struktur, die für die funktionellen Netzwerkbeziehungen charakteristisch ist, ermöglichten aber gezielt die Zerstörung der Signalanteile, die mit geschlechtsspezifischem Verhalten zusammenhängen. Die hier erzeugte Verteilung spiegelte die Nullhypothese eines zufälligen Zusammenhangs zwischen Dynamik der Hirnnetzwerke und geschlechtsspezifischen Verhaltensneigungen über die Personen hinweg wider. In jedem Durchlauf wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen den gestörten kanonischen Vektoren der Netzwerksseite und der Verhaltensseite aufgezeichnet, um eine Nullverteilung der Teststatistik zu erhalten. Die P-Werte wurden aus der Anzahl der Korrelationskoeffizienten r abgeleitet, die das Null-CCA-Modell übertrafen (Miller et al. 2016). Dieses nichtparametrische Hypothesentestverfahren ergab k = 9 hochsignifikante CCA-Moden, wobei eine explizite Korrektur für multiple Vergleiche durchgeführt wurde, indem alle geschätzten CCA-Moden durchsucht wurden (alle P < 0,001, family-wise-error-korrigiert). Unser CCA-Analyse-Workflow folgt damit direkt mehreren früheren Studien (Smith et al. 2015a, 2015b; Miller et al. 2016; Kernbach et al. 2018). Analog zu diesen Arbeiten hat die vorliegende Validierung mittels Permutationstest unter der Nullhypothese das Vertrauen gestärkt, dass unsere Modi der Gehirn-Verhaltens-Variation statistisch signifikant sind und nicht einfach durch Rauschen erklärt werden können.
Ergebnisse
Alle Teilnehmer waren rechtshändige, muttersprachlich deutschsprachige Personen, mit Ausnahme eines linkshändigen Teilnehmers in jeder der vier Gruppen. Die Händigkeit wurde mit Hilfe des Edinburgh Handedness Inventory erfasst (Oldfield 1971). Die Teilnehmer nahmen an zwei funktionellen MRT-Aufgaben teil, die teilweise andernorts berichtet wurden (Junger et al. 2014). Die vier Gruppen unterschieden sich nicht signifikant in der Anzahl der Ausbildungsjahre (F = 1,158, P = 0,331), jedoch zeigte sich ein kleiner Gruppenunterschied im Hinblick auf das Alter (F = 3,151, P = 0,029) (siehe Tabelle 1). Dies war auf das jüngere Alter der Transmänner-Gruppe im Vergleich zu den drei anderen Gruppen zurückzuführen.
Tabelle 1 Demografische Informationen der Teilnehmerstichprobe
| Weiblich (F) | Männlich (M) | Transmänner (Tm) | Transfrauen (Tw) | |
| Alter | 32 (11) | 32 (9) | 25 (7) | 31 (10) |
| Anzahl Ausbildungsjahre | 15 (3) | 15 (3) | 14 (2) | 14 (3) |
| Biologisches Geschlechts | 46 | 46 | n.a. | n.a. |
| Geschlechtsidentität | 23 | 23 | 23 |
23 |
Anmerkung: Die Tabelle enthält relevante demografische Informationen über die Teilnehmer (Mittelwerte, mit Standardabweichungen in Klammern), aufgeschlüsselt nach Gruppen. Da sich der Begriff „biologisches Geschlecht“ auf das anatomisch bestimmte Geschlecht bezieht, das Transgender‑Untergruppen nicht einschließt, bleiben die entsprechenden Zellen in der Tabelle leer.
Maschinelle Lernalgorithmen waren in der Lage, Männer (n = 23), Frauen (n = 23), Transmänner (n = 23) und Transfrauen (n = 23) anhand von Hirnscans der intrinsischen funktionellen Konnektivität genau zu unterscheiden (siehe Tabelle 1 für demografische Informationen). Im ersten Schritt überprüften wir den Nutzen unseres hirnbasierten Ansatzes zur Klassifikation männlicher und weiblicher Teilnehmer, indem wir unsere Musterklassifikationsergebnisse mit denen aus dem BSRI verglichen. Die ausschließliche Verwendung der BSRI-Daten ermöglichte es, männliche und weibliche Teilnehmer mit Genauigkeiten von 26% bzw. 43% zu klassifizieren (siehe Tabelle 2). Unsere algorithmusbasierte Klassifikation mit Hilfe der intrinsischen Konnektivität des Ruhegehirns (siehe Bild 2) ergab für männliche (52%) und weibliche (63%) Teilnehmer jeweils höhere Genauigkeiten (siehe Tabelle 2). Zu beachten ist, dass bei vier Gruppen die Zufallswahrscheinlichkeit einer korrekten Klassifikation bei 25% lag. Diese Klassifikationsleistung fungiert als Validitätsprüfung für unsere automatische Geschlechtsdetektion und zeigt, dass wir das biologische Geschlecht auf Grundlage unserer Ruhe-fMRT-Scans zuverlässig klassifizieren können. Die aus den Hirndaten abgeleiteten Geschlechtssignaturen ermöglichten damit Klassifikationsleistungen, die das normative Niveau eines weithin verwendeten Verhaltensfragebogens zur Geschlechtsidentität übertrafen.
Tabelle 2: Klinische und algorithmusbasierte Geschlechtsklassifikationen unserer Stichprobe
| Weiblich (F) | Männlich (M) | Transmänner (Tm) | Transfrauen (Tw) | |
| BSRI-Klassifikationsgenauigkeit pro Gruppe | 43% | 26% | n.a. | n.a. |
| SVM-Klassifikationsgenauigkeit pro Gruppe | 63% | 52% | 49% | 52% |
Anmerkung: Die Tabelle fasst die Genauigkeit zusammen, mit der Probanden sowohl anhand des BSRI als auch mit dem SVM-Verfahren als männlich oder weiblich klassifiziert wurden. Während die BSRI-Klassifikation ausschließlich auf Selbstangaben beruhte, basieren alle SVM-Klassifikationsergebnisse auf funktionellen Konnektivitätsdaten im Ruhezustand. Da das BSRI keine Klassifikation von Transmännern oder Transfrauen zulässt, bleiben diese Zellen leer.
Bild 2: Männer, Frauen, Transmänner und Transfrauen können anhand der Gehirnkonnektivität erkannt werden. Jede Gehirndarstellung zeigt, wie das lokale Grausubstanzmuster zur Vorhersage eines bestimmten Subtyps (z. B. Mann) im Vergleich zu den drei übrigen Subtypen beiträgt. Die Konfusionsmatrix in der Mitte zeigt die Varianz der Untergruppenvorhersagen und dass sich alle Untergruppen ungefähr gleichermaßen darin irren, andere Untergruppen fälschlich vorherzusagen. SVM‑Algorithmen unterschieden alle vier Geschlechtsgruppen erfolgreich allein anhand der intrinsischen funktionellen Aktivität. Transgender-Teilnehmer wurden nicht bevorzugt als Männer oder Frauen klassifiziert. Diese beiden Geschlechtsgruppen waren demnach eindeutig in der Gehirnbiologie definiert und stellten keine bloßen Varianten männlicher oder weiblicher Gehirnaktivitätsmuster dar. Alle Zahlen in den Zellen geben die Prozentsätze an, mit denen ein bestimmtes Gruppenmitglied korrekt als zu dieser Gruppe zugehörig oder fälschlich als zu einer der drei anderen Gruppen zugehörig klassifiziert wurde. Auf der horizontalen Achse ist die tatsächliche Geschlechtsidentität aufgeführt, wie von den Teilnehmern selbst angegeben; auf der vertikalen Achse die Geschlechtsidentität, wie sie durch den SVM‑Algorithmus vorhergesagt wurde. Die diskriminativen Klassifikatorgewichte im gesamten Gehirn sind für jede Gruppe auf der MNI‑152‑Vorlage dargestellt. Rot‑bis‑Gelb‑Farben kennzeichnen Hirnregionen, aus denen der SVM‑Algorithmus die Geschlechtsidentität am besten erkennen konnte. Blau‑bis‑Grün‑Farben kennzeichnen Hirnregionen, aus denen der SVM‑Klassifikator Sicherheit dagegen aufbaute, dass die jeweils selbstberichtete Geschlechtsidentität vorliegt. Laterale prämotorische und superior-frontale Areale hatten eine hohe Vorhersagekraft für männliche Teilnehmer und umgekehrt für weibliche Teilnehmer. Bei Transfrauen umfassten die diskriminativen Regionen große Teile der temporalen, parietalen, okzipitalen, frontalen und subkortikalen Mittellinienareale. Die Gehirnsignatur der Transmänner war demgegenüber auf eine kleine Anzahl von Arealen in der hinteren Region des Temporalgyrus, im Prämotorcortex und im mittleren Frontallappen beschränkt.
Um neurobiologische Ausprägungen von Subtypen der Geschlechtsidentität jenseits der üblichen Geschlechtsdichotomisierung zu untersuchen, interessierte uns, wie gut der maschinelle Lernalgorithmus die beiden Transgender-Gruppen vorhersagen konnte. Im Einklang mit unserer Hypothese intermediärer Gehirnsexus-Typen konnten wir sowohl Transmänner als auch Transfrauen erfolgreich als neurobiologisch unterschiedliche Phänotypen identifizieren. Die Klassifikationsgenauigkeiten betrugen 49% für Transmänner und 52% für Transfrauen (siehe Bild 2 und Tabelle 2) im Vergleich zu einer Zufallsrate von jeweils 25%. Mit anderen Worten wurden Transgender-Personen nicht systematisch als in Richtung männlich oder weiblich verschoben fehlklassifiziert. Die aus den Hirndaten abgeleiteten Geschlechtssignaturen (siehe Bild 2) zeigen, dass jede der vier Gruppen mit einem eigenen, nicht überlappenden Muster diskriminativer Hirnregionen verbunden ist, wie es durch den Support-Vector-Klassifikator bestimmt wurde. Diese Bereiche kennzeichnen diejenigen Teile des Gehirns, anhand derer der Algorithmus die jeweiligen Gruppen am besten klassifizieren konnte.
Ein entscheidender Aspekt dieser Befunde ist, dass jede der vier Geschlechtsgruppen in unserer Stichprobe mit jeweils eigenen, nicht überlappenden Gehirnkonnektivitätsmustern verknüpft werden konnte, die sie von den jeweils drei anderen Gruppen unterscheiden. Männer und Frauen zeigten weitgehend unterschiedliche Muster in den superioren Frontallappen und prämotorischen Arealen: In unserem Datensatz sind diese Bereiche hochgradig prädiktiv für die korrekte Unterscheidung männlicher Teilnehmer, während das Gegenteil für weibliche Teilnehmer gilt. Frauen werden am besten durch ein Areal im inferioren Parietallappen vorhergesagt. Die erfolgreiche Vorhersage von Transmännern ist mit wenigen Arealen verbunden, die nahe der hinteren Region des Temporalgyrus, im Prämotorcortex und im mittleren Frontallappen liegen. Transfrauen hingegen wurden am besten anhand eines weitverbreiteten Musters identifiziert, das temporale, parietale, okzipitale und frontale Areale umfasst.
Der nächste Schritt unserer Analysen bestand darin, mittels CCA multivariate Zusammenhänge zwischen funktioneller Konnektivität und einer Reihe geschlechtscharakteristischer Verhaltensmerkmale aus dem BSRI über alle 92 Teilnehmer hinweg zu bestimmen. CCA erweitert die Idee der PCA auf zwei Datenmatrizen: Wir wollen zwei eindimensionale Projektionen der beiden Variablensätze finden, sodass die Korrelation zwischen diesen beiden Variablen maximiert wird. Ziel war es, Gehirnphänotypen für Geschlecht und Transgender direkt aus den Daten zu extrahieren. Diese Phänotypen sollten es ermöglichen, das gehirnbasierte Geschlechtsspektrum von Personen zu beschreiben, unabhängig von ihren körperlichen Geschlechtsmerkmalen. Das CCA-Verfahren war vollständig blind gegenüber der a-priori-Zuordnung jedes Teilnehmers zu einer der vier Geschlechtsgruppen. Auf der Grundlage der erklärten Kovarianz erreichten die ersten neun kanonischen Dimensionen Signifikanz (P < 0,001; nichtparametrischer Permutationstest, vgl. Methoden). Jede dieser neun kanonischen Dimensionen stellte ein eigenes Muster dar, das eine gewichtete Menge von BSRI-Antworten mit einer gewichteten Menge funktioneller Verbindungen verknüpft (siehe Bild 3). Somit konnten wir, ohne Informationen über die jeweilige Gruppe eines Teilnehmers zu nutzen, neun kanonische Dimensionen, oder Gehirnsexus-Achsen, bestimmen, die empfindlich auf Unterschiede zwischen cisgender und Transgender-Personen reagieren. Wie sich diese neun Gehirnsexus-Achsen sowohl auf Muster der Ruhe-Konnektivität als auch auf BSRI-Antwortmuster beziehen, ist in Bild 3 dargestellt.
Bild 3: Gehirnsexus-Achsen bei cisgender und Transgender-Teilnehmern. Um die Möglichkeit zu prüfen, kontinuierliche Gehirn-Verhaltens-Zusammenhänge, die geschlechtlicher Variabilität zugrunde liegen, umfassender zu untersuchen, werden aus der CCA neun Gehirnsexus-Achsen (d. h. kanonische Vektoren) abgeleitet. Hier zeigen wir, wie diese Achsen sowohl mit Mustern der Ruhekonnektivität (Panel A) als auch mit BSRI-Antwortmustern (Panel B) zusammenhängen. Die vorliegenden Gehirnsexus-Zusammenhänge bieten eine graduelle Darstellung, die cis Männer, cis Frauen, Transmänner und Transfrauen gemeinsam beschreibt. Durch kombinierte Analyse von BSRI-Daten und Ruhekonnektivität definieren wir kontinuierliche Dimensionen, die Gehirnsexus-Phänotypen zugrunde liegen. Bemerkenswert ist, dass dieser CCA-Ansatz blind gegenüber der Geschlechtsgruppe jedes der 92 Teilnehmer war, die nur in den dargestellten post-hoc-Assoziationen verwendet wurde. (A): Die Knoten des Kreises zeigen die 50 raumzeitlich kohärenten Hirnnetzwerke, die mittels ICA extrahiert wurden. Ihre Kanten geben die positive oder negative Bedeutung einer bestimmten Netzwerk‑Netzwerk‑Kopplung für jede der neun Gehirnsexus-Achsen an. Die identifizierten neun Gehirnsexus-Achsen stellen kontinuierliche Grade dar, die bei jedem der 92 Teilnehmer ausgeprägt sind und die vier a priori definierten Geschlechtsgruppen in Bezug auf ihre Beziehung zu den 50 verschiedenen Hirnnetzwerken überschreiten. Jede der neun Gehirnsexus-Achsen war mit einem spezifischen Konnektivitätsmuster unter den 50 Ruhe-Netzwerken verknüpft, die über ICA gewonnen wurden. Die Farben auf dem Kreis kennzeichnen ICA-Knoten, deren wechselseitige funktionelle Korrelationen in das CCA-Verfahren eingespeist wurden. Rote (blaue) Farbe zeigt eine erhöhte (verringerte) Konnektivität zwischen zwei Netzwerken an. (B): Die Relevanz der 60 geschlechtsbezogenen Items wird in ihrer Beziehung zu den neun Gehirnsexus-Achsen dargestellt. Die neun Gehirnsexus-Achsen bilden kontinuierliche Grade ab, die bei jedem der 92 Teilnehmer ausgeprägt sind und die vier a priori definierten Geschlechtsgruppen in Bezug auf ihre Beziehung zu den 60 Items des BSRI-Fragebogens geschlechtstypischer Merkmale überschreiten. Blaue (rote) Farbe zeigt eine positive (negative) Assoziation des jeweiligen Items mit einer bestimmten Gehirnsexus-Achse an.
Diskussion
Unsere Ergebnisse stützen die Schlussfolgerung, dass die beiden vorhandenen Kategorien „Mann“ und „Frau“ nicht ausreichen, um die tatsächlichen, heutigen Geschlechtsidentitätskategorien abzubilden. Die Geschlechtsidentität eines Menschen ist einer der wichtigsten Faktoren, die berufliche und persönliche Lebensverläufe in menschlichen Gesellschaften bestimmen. Geschlechtsunterscheidungen beeinflussen moderne Gesellschaften in Hinblick auf Einkommensniveau, Führungspositionen, Teilhabe, Gesundheit und akademischen Status. Wer nicht den gesellschaftlich etablierten Geschlechternormen entspricht, muss häufig mit Stigmatisierung, sozialem Ausschluss und diskriminierenden Praktiken rechnen, was sich wiederum nachteilig auf die körperliche und psychische Gesundheit auswirken kann. Viele frühere Studien zu Gehirnkorrelaten von Transgender haben insbesondere die Möglichkeit eines dimensionalen Geschlechtskonzepts vernachlässigt und damit eine sexuell dimorphe Sichtweise der Geschlechtsidentität verstärkt. Dies ist bedenklich angesichts des starken Anstiegs der Prävalenz von Geschlechtsinkongruenz und der damit verbundenen sozialen, psychologischen und finanziellen Belastungen für die Betroffenen und das Gesundheitssystem.
Die vorliegende Studie liefert wichtige quantitative Belege für zukünftige Entscheidungen im klinischen und gesellschaftlichen Kontext. Wir untermauern die Existenz spezifischer intermediärer Phänotypen der Geschlechtsidentität: Neben männlichen und weiblichen Teilnehmern konnte unser Support‑Vector‑Klassifikator sowohl Transfrauen als auch Transmänner als eigene Geschlechtsgruppen vorhersagen, mit Vorhersagegenauigkeiten oberhalb des Zufallsniveaus für alle vier Gruppen. Transgender‑Untergruppen wurden mit Vorhersagegenauigkeiten identifiziert, die mit denen von Männern und Frauen vergleichbar waren, und sie wurden nicht systematisch als in Richtung männlich oder weiblich verschoben fehlklassifiziert. Diese Ergebnisse unterstützen klar eine dimensionale Geschlechtsperspektive, die vier unterscheidbare Gehirnphänotypen der Geschlechtsidentität erfasst. Da Transfrauen und Transmänner nicht in erster Linie als Männer oder Frauen „fehlklassifiziert“ wurden, stellen diese beiden Gruppen eigenständige Geschlechts‑Subtypen dar, die mit jeweils spezifischen Gehirnphänotypen verbunden sind. Die Verwendung einer einfachen binären Geschlechtsvariable führt daher zu einer Übervereinfachung, die das tatsächliche Spektrum menschlicher Geschlechtsidentitäten nicht adäquat abbildet.
Interessanterweise haben verhaltensbezogene Studien gezeigt, dass die anhand des BSRI erzielten Geschlechtskategorisierungen mit verschiedenen stereotypen geschlechtstypischen Verhaltensweisen korrelieren (Lee 1982; Hoffman and Borders 2001). Trotz seiner nunmehr über 30‑jährigen, weit verbreiteten Verwendung ist das BSRI auch im Hinblick auf seine theoretische Grundlage, die Auswertungsmethoden und das Vorgehen bei der Itemauswahl kritisiert worden (Hoffman and Borders 2001). Die meisten Kritiken bezogen sich auf die Idee, Personen ausschließlich auf Basis der BSRI‑Skalen zu labeln: Allein aus diesem Instrument Schlussfolgerungen zu ziehen, kann zu stark heterogenen Ergebnissen und falschen Schlussfolgerungen führen. Wir halten dies in der vorliegenden Studie aus folgendem Grund für unerheblich: In unserem Ansatz wird das BSRI nicht eingesetzt, um eindeutige Vorhersagen hinsichtlich männlicher oder weiblicher Kategorisierungen zu treffen. Vielmehr versuchen wir das Gegenteil: Indem wir zusätzlich zu neurobiologischen Messungen BSRI‑Daten der Teilnehmer erheben und anschließend beide Variablensätze kombinieren, stützen wir uns ausdrücklich nicht auf einen einzelnen Fragebogen. Und trotz einiger Kritik gilt das BSRI weiterhin als valides Maß für Geschlechtsidentität und hat zweifellos wertvolle Impulse für Forschung und Diskussion zu geschlechtsbezogenen Konstrukten und Stereotypen geliefert (Beere 1990; Hoffman and Borders 2001). Das BSRI hat sich zur bevorzugten Methode für die Mehrheit der Forscher entwickelt, die Geschlechtsidentität untersuchen, und hat sich in unterschiedlichen kulturellen Kontexten als effektiv erwiesen (Hoffman und Borders 2001).
Ein Aspekt, der in unseren Analysen nicht berücksichtigt wurde, war der Einfluss von Hormonbehandlung und Menstruationszyklus auf die beobachteten Unterschiede in den Ruhenetzwerken. Frühere Studien unserer Arbeitsgruppe und eines anderen Labors haben gezeigt, dass das Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Hormonbehandlung sowie der Menstruationszyklus die funktionelle Konnektivität des Gehirns nicht wesentlich beeinflussen (Van Goozen et al. 2002; Junger et al. 2014). Selbst bei expliziter Kontrolle des Hormon- bzw. Menstruationsstatus wurden keine Unterschiede zwischen geschlechtsdysphorischen Personen festgestellt. Andererseits gibt es Studien, die hormonelle Effekte auf Ruhenetzwerke gefunden haben. Diese Effekte traten ausschließlich bei Transmännern und nicht bei Transfrauen auf und waren räumlich auf den Frontalkortex und das Kleinhirn begrenzt (Mueller et al. 2017b). In einer weiteren Studie mit einem Vergleich zwischen Transmännern und cisgeschlechtlichen Kontrollpersonen wurden signifikante Veränderungen der funktionellen Konnektivität zwischen parietalen und frontalen Regionen infolge einer Hormonbehandlung berichtet (Burke et al. 2018). Unterschiede in Maßen der Ruhe-Konnektivität aufgrund hormoneller Effekte scheinen daher bei Transmännern ausgeprägter zu sein und eher subtil, falls überhaupt vorhanden. Das genaue Verständnis der Natur solcher Mechanismen wird ein wichtiges Ziel zukünftiger Studien sein, idealerweise unter Einsatz multimodaler, longitudinaler Ansätze in umfangreichen Stichproben mit sowohl Transmännern als auch Transfrauen. Darüber hinaus erkennen wir an, dass zukünftige Studien zusätzliche Informationen zur Wahrnehmung der Geschlechtsinkongruenz, zur sexuellen Orientierung der Probanden sowie zum Beginn und zur genauen Art der Behandlung erfassen sollten. Diese Faktoren könnten die Gehirnphänotypen, die der Geschlechtsidentität zugrunde liegen, weiter beeinflussen.
Im Gegensatz zu unserer fMRT-Konnektivitätsuntersuchung konzentrierten sich viele frühere Neuroimaging-Studien zur Geschlechtsidentität auf Unterschiede im Hirnvolumen. Insgesamt sind die Ergebnisse der Untersuchungen zur strukturellen Neuroanatomie stark uneinheitlich, meist auf eine einzelne oder wenige Hirnregionen fokussiert und in vielen Fällen sogar widersprüchlich. Die Befunde reichen typischerweise von keinen Unterschieden zwischen Männern und Transfrauen (Savic and Arver 2011), über Unterschiede zwischen Transfrauen und sowohl Männern als auch Frauen (Luders et al. 2009), bis hin zu einer Zwischenposition der Transfrauen zwischen männlichen und weiblichen Gehirnen (Rametti et al. 2011). Während die ersten beiden Studien Volumenunterschiede der grauen Substanz untersuchten, analysierte Rametti et al. (2011) die fraktionelle Anisotropie von Faserbahnen der weißen Substanz. Insgesamt deuten diese Untersuchungen darauf hin, dass sich insbesondere der Hypothalamus und andere subkortikale Strukturen in Größe oder Dicke zwischen Transgender- und Cisgender-Personen unterscheiden. Mit Blick auf einen anderen Aspekt der Gehirnanatomie konzentrierten sich weitere Studien auf Vergleiche der kortikalen Dicke zwischen Transgender-Personen und Cisgender-Kontrollen. Zubiaurre-Elorza et al. (2013) fanden Hinweise auf eine Maskulinisierung der subkortikalen grauen Substanz bei Transmännern und eine Feminisierung bei Transfrauen, jeweils rechtslateralisiert. Luders et al. (2012) konnten die kortikale Dicke ebenfalls mit der Geschlechtsidentität in Verbindung bringen, indem sie in mehreren Regionen beider Hemisphären über das gesamte Gehirn verteilt eine dickere Hirnrinde bei Transfrauen im Vergleich zu cisgeschlechtlichen männlichen Kontrollen nachwiesen. Schließlich berichten Manzouri und Savic (2018) multimodale Bildgebungsdaten, konzentrieren sich jedoch hauptsächlich auf die kortikale Dicke, für eine umfangreiche Stichprobe von Transmännern, Transfrauen sowie hetero- und homosexuellen Kontrollen. Für sowohl Transmänner als auch Transfrauen zeigen sie eine erhöhte kortikale Dicke sowie schwächere strukturelle und funktionelle Verbindungen im anterioren cingulären Cortex–Precuneus und im rechten occipito-parietalen Cortex, also in Regionen, die für die Vermittlung der Selbstkörperwahrnehmung bekannt sind. Die Autoren legen nahe, dass der höhere Anteil homosexueller Personen in den Transgender-Gruppen Gehirnunterschiede beeinflussen könnte und dass eine Kontrolle bzw. Korrektur für sexuelle Orientierung einen erheblichen Einfluss auf neuroimagingbezogene Ergebnisse haben kann (Manzouri and Savic 2018).
Der kleinste gemeinsame Nenner all dieser Studien zur Hirnanatomie ist, dass Transmänner und Transfrauen einen intermediären Phänotyp darstellen, der sich im Verlauf einer gegengeschlechtlichen Hormontherapie zunehmend in Richtung des gewünschten Geschlechts zu verschieben scheint (Mueller et al. 2017a). Im Lichte unserer aktuellen und früheren (Clemens et al. 2017) Befunde zur Ruhekonnektivität stimmen wir dieser Aussage zu und untermauern die Existenz intermediärer Geschlechtsphänotypen für Transmänner und Transfrauen, die sich in Bezug auf Hirnanatomie und funktionelle Konnektivität nicht mit Männern und Frauen zusammenfassen lassen. Frühere Befunde aus fMRT-Studien zu Transgender werden typischerweise streng im Vergleich zu Männern und Frauen interpretiert und vernachlässigen die Möglichkeit, dass Transmänner und Transfrauen durch eigene, spezifische Signaturen im Gehirn gekennzeichnet sein könnten. Ähnlich wie strukturelle MRT-Studien liefern diese aufgabenbasierten und Ruhe-fMRT-Studien ein komplexes und oft widersprüchliches Bild mit Aktivierungsähnlichkeiten und -unterschieden zwischen Transgender-Personen und ihren cisgender Pendants (Mueller et al. 2017a).
Neurobiologischen Theorien zufolge (Garcia-Falgueras and Swaab 2009; Mueller et al. 2017a) könnte eine kombinierte Einwirkung aus der Inkongruenz zwischen hormonellen Effekten auf körperliche Geschlechtsmerkmale und Gehirnsexus sowie mehreren genetischen Faktoren die Entstehung von Transgender erklären. Eine Diskrepanz zwischen Hirn- und Genitaldifferenzierung, verursacht durch genetische und hormonelle Faktoren, spielt somit eine wichtige Rolle bei der Erklärung der Ätiologie von Transgender. Hinsichtlich genetischer Faktoren ist jedoch wichtig zu betonen, dass bislang überzeugende Belege für ein einzelnes Gen, das direkt mit Transgender verknüpft ist, fehlen. Am wahrscheinlichsten entstehen Phänotypen, die mit Transgender und Geschlechtsinkongruenz zusammenhängen, aus der Ausprägung polygenetischer Genotypen bzw. mehrerer Gene (Zucker et al. 2016). Außerdem betonen Guillamon et al. (2016) Unterschiede in der Hirnmorphologie zwischen homo- und heterosexuellen Transfrauen. Auf Grundlage von kortikaler Dicke, Diffusions-Tensor-Bildgebung und postmortalen Studien schlagen sie vor, dass die beobachteten Unterschiede zwischen homosexuellen Transfrauen und Transmännern sowie cis männlichen und cis weiblichen Kontrollen auf unterschiedlich getimtes kortikales Ausdünnen in verschiedenen Hirnregionen in jeder Gruppe zurückgehen. Dieser differenzielle Prozess der kortikalen Ausdünnung könnte in erster Linie auf atypische Effekte von Sexualhormonen und zugehörigen Metaboliten zurückzuführen sein. Während dieser Aspekt differenzieller kortikaler Entwicklung für die Entstehung von Geschlechtsinkongruenz wichtig sein könnte, haben andere Ansätze die Inkongruenz zwischen Wahrnehmung des eigenen Körpers und Selbst betont (Manzouri and Savic 2018). Sie führen aus, dass insbesondere das Entstehen einer männlichen oder weiblichen Identität stark durch die frühe Entwicklung einer männlichen oder weiblichen Körper-Selbst-Wahrnehmung beeinflusst wird. Dementsprechend könnten die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen von Geschlechtsinkongruenz und Transgender mit kortiko-subkortikalen Netzwerken verknüpft sein, die die Selbstkörperwahrnehmung vermitteln und durch bestimmte entwicklungsbedingte und erworbene Veränderungen beeinflusst werden könnten (Manzouri and Savic 2018). Unter Berücksichtigung dieser verschiedenen theoretischen Ansätze und unserer eigenen Ergebnisse schlagen wir vor, dass die neurobiologischen Mechanismen, die Transgender zugrunde liegen, komplexe Hirnnetzwerke umfassen, die Körperwahrnehmung und andere selbstreflektierende kognitive Funktionen verarbeiten. Eine Mischung aus entwicklungsbedingten, hormonellen und genetischen Faktoren, insbesondere während Jugend und Adoleszenz, könnte diese Netzwerke beeinflussen und zu Veränderungen sowohl der funktionellen als auch der strukturellen Konnektivität führen. Aus klinischer Sicht wäre es am sinnvollsten zu prüfen, ob die in dieser und anderen Studien beobachteten Gehirnphänotypen von Transgender-Personen unter Hormonbehandlung langfristige Veränderungen aufweisen und ob sich dabei eine Verschiebung hin zu einem Risikoprofil für bestimmte gehirnbasierte Erkrankungen zeigt. Optimalerweise sollten Initiativen zur weiteren Klärung dieser Frage longitudinale Studien mit gepoolten Transgender-Stichproben sowie multimodale Bildgebung und multivariate Musterklassifikation einbeziehen.
Mithilfe eines komplexen maschinellen Lernansatzes zeigen wir, dass sich die Geschlechtsidentität anhand von Gehirn‑Verhaltens‑Phänotypen vorhersagen lässt. Die Tatsache, dass die Datenerhebung weniger als 90 Minuten in Anspruch nimmt und MRT-Geräte weit verbreitet verfügbar sind, macht dieses Vorgehen besonders attraktiv. Der Einsatz solcher datengesteuerter Methoden zur Gewinnung zusätzlicher Informationen über die Geschlechtsidentität einer Person könnte in Zukunft objektivere Daten liefern als die oftmals eher subjektive klinische Beurteilung. Das übergeordnete Ziel der Implementierung solcher maschinellen Lernverfahren bei der Klassifikation von Geschlechtsidentität besteht darin, ergänzende, neurobiologisch validierte Informationen bereitzustellen, die nicht durch gesellschaftlichen Druck oder soziale Erwünschtheit beeinflusst sind – für Kliniker und Patienten gleichermaßen. Wir sind überzeugt, dass die Erhebung und Bereitstellung solcher Informationen vielen Personen und ihren Angehörigen, die mit Problemen im Zusammenhang mit Geschlechtsidentität konfrontiert sind, wichtige zusätzliche Entscheidungsgrundlagen liefern wird. Das Ziel besteht darin, Betroffenen von Geschlechtsinkongruenz zu helfen, Entscheidungen im Lichte aller verfügbaren Evidenz zu treffen, wobei nicht nur die vorliegende Studie, sondern auch zukünftige Arbeiten herangezogen werden sollten, die unsere Ergebnisse in größeren Stichproben replizieren und erweitern. Wir behaupten daher keineswegs, dass klinische Beurteilungen und andere Standarddiagnostik im Kontext von Transgender abgeschafft werden sollten. Vielmehr liefern wir zusätzliche Daten, um die Entscheidungsfindung für Personen mit Geschlechtsinkongruenz zu unterstützen und zu optimieren. Ziel ist es, eine präzise biologische Charakterisierung von Transgender und Geschlechtsidentität zu etablieren, die wiederum zu einer frühzeitigen Identifikation und medizinischen Begleitung von Transgender-Personen beitragen könnte. Dieser Ansatz würde einen wichtigen Schritt hin zu datengesteuerten diagnostischen Markern darstellen, die neurobiologische und Verhaltensunterschiede in einem integrativen Modellierungsansatz berücksichtigen. Ein solches Vorgehen steht im Einklang mit der Entwicklung der Research Domain Criteria des National Institute of Mental Health, die darauf abzielen, einen biologisch fundierten Rahmen für die transdiagnostische Charakterisierung biologischer Marker zu schaffen (Cuthbert and Insel 2013).
Schlussfolgerungen
Hier erweitern wir das bisherige Wissen über die menschliche Geschlechtsidentität, indem wir zeigen, dass Transmänner und Transfrauen mithilfe zweier Algorithmen des maschinellen Lernens und Hirnbildgebungsdaten separate und graduelle Subtypen der Geschlechtsidentität darstellen. Auch wenn wir mindestens vier unterscheidbare Subtypen der Geschlechtsidentität gefunden haben, ist zu beachten, dass dieses Ergebnis teilweise auf inhärente Einschränkungen unseres analytischen Ansatzes zurückzuführen sein könnte und dass weitere Subtypen der Geschlechtsidentität existieren könnten. Wir erkennen daher an, dass unsere Ergebnisse nur erste Schritte zur Aufklärung der Grundlagen der Geschlechtsidentität im Gehirn darstellen können. Angesichts der herausfordernden Rekrutierung unserer einzigartigen Stichprobe sind wir zufrieden mit einer ausreichenden Stichprobengröße, die eine Vorhersagegenauigkeit an bislang nicht gesehenen Fällen deutlich über dem Zufallsniveau zeigte. Während zukünftige Studien unsere Befunde bestätigen müssen, haben wir erste Schritte zu einer nuancierteren Konzeptualisierung des Geschlechtsdimorphismus unternommen. Diese ersten Schritte sollten helfen, sich vom binären Geschlechtskonzept zu lösen und damit den Druck von Transgender- und intersexuellen Personen zu nehmen, sich in eine von zwei Kategorien einordnen zu müssen. Wir sollten die Art und Weise, wie wir über Transgender und andere Bedingungen sprechen und denken, die nicht mit den in modernen Gesellschaften vorherrschenden traditionellen Geschlechtskonzepten übereinstimmen, neu definieren.
Förderung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG: HA 3202/7-1 und IRTG 1328); das START-Programm 34/13 und die Brain Imaging Facility des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen, Deutschland. D.B. wurde gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, BZ2/2-1, BZ2/3-1 und BZ2/4-1; International Research Training Group IRTG2150); Amazon AWS Research Grant (2016 und 2017); die Studienstiftung des Deutschen Volkes sowie das START-Programm der Medizinischen Fakultät (126/16) und den Exploratory Research Space (OPSF449), RWTH Aachen.
Anmerkungen
Die Autoren danken Sabine Bröhr, Cordula Kemper, Maria Peters, David Weyer und Teresa Karrer für ihre Hilfe und Unterstützung. Insbesondere sind wir allen Selbsthilfegruppen, Webforen und Teilnehmern zu großem Dank verpflichtet, deren engagierte Unterstützung und Ausdauer diese Studie ermöglicht haben. Interessenkonflikte: Die Autoren berichten über keine biomedizinischen finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte.
Autorenbeiträge
U.H., B.D., E.S., J.N., J.J., T.A., F.S. und B.C. entwickelten das Studiendesign und warben die Finanzierung ein. J.J., E.S. und B.C. waren für die Datenerhebung verantwortlich. D.B., G.M. und B.C. analysierten die Daten. B.C. verfasste den ersten Entwurf des Manuskripts und bereitete die Abbildungen vor. Alle Autoren lasen, genehmigten und trugen zur endgültigen Fassung des Manuskripts bei.
